[發明專利]一種吡唑類化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201710026329.9
• 申請日: 2017-01-13
• 公開（公告）號: CN106800535A
• 公開（公告）日: 2017-06-06
• 發明（設計）人: 潘強彪;鄒本立;聶良鄧;高文;羅艷妮
• 申請（專利權）人: 聯化科技（臺州）有限公司
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 薛琦,王衛彬

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，尤其涉及一種吡唑類化合物的制備方法。

背景技術

吡唑類化合物作為一種合成其他醫藥化合物的中間體，廣泛應用于精細化工、醫藥、有機合成等領域。

肼與1,3-二羰基類化合物發生knorr脫水縮合，是一種方便的合成吡唑類化合物的通用方法。這種方法簡便高效，在吡唑類化合物的工業生產中得到廣泛應用，然而knorr反應本身所存在的區域選擇性問題導致其副反應難以避免，異構體較多，嚴重影響其工業化生產中產品收率和純度的提高。另外在工業化生產中，由于在反應過程中反應體系放出大量的熱量，局部的散熱不均勻極易導致異構體雜質水平較大；以及在試劑操作中，需要緩慢地滴加物料并且不斷強烈攪拌以控制反應放熱過快和過于劇烈，防止反應器溫度過高，引起生產事故。但是緩慢滴加物料防止反應器溫度過高，導致反應時間延長，工業化生產周期變長，導致生產效率低下。

因此，本領域亟需一種反應時間短、區域選擇性高、安全性高、工藝易于控制以及生產成本低的吡唑化合物的制備方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中使用常規合成方法合成吡唑類化合物時副反應嚴重、反應周期長、生產效率及生產成本低下等問題，因而提供一種與現有技術完全不同的吡唑類化合物的制備方法，本發明的制備方法利用微通道反應器進行，反應時間極短，反應條件控制精準，安全性高，適合于產品的快速制備，能夠連續生產，成本低，并且利用微通道反應器制備吡唑類化合物，反應的區域選擇性高，目標化合物純度好，更適合于大規模工業化生產。

在吡唑類化合物的合成中，Knorr反應的區域選擇性一直是難以攻克的問題。本申請的發明人創造性地使用微通道反應器(又名微反應器，意指利用精密加工技術制造的特征尺寸在10-300μm(或1000μm)之間的微型反應器，可將化學反應控制在微小空間進行)，來進行吡唑類化合物的合成，顯著改善了此類反應區域選擇性差的問題，是針對吡唑類化合物的常規合成工藝的一項重大突破。

本發明是通過下述技術方案解決上述技術問題的。

本發明提供了一種如式III所示的吡唑類化合物的制備方法，其包括如下步驟：將如式I所示的化合物和如式II所示的化合物分別經不同管道通入微通道反應器進行反應，即可；其中，反應溫度為10-60℃；

其中，R¹為C₁-C₄的烷基；R²和R³各自獨立地為鹵素；R⁴為甲基或苯基。

本發明中，所述的C₁-C₄的烷基優選為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，所述的鹵素優選為F、Cl或Br。

本發明中，所述的如式I所示的化合物優選其中R²和R³均為F或均為Cl，R¹為甲基或乙基；進一步優選如式I所示的化合物為如下任一：

本發明中，所述的微通道反應器可為本領域常規所述的可適用于液-液均相反應的微通道反應器；本發明優選內設若干模塊的微通道反應器，包括換熱模塊、混合模塊和反應模塊等；進一步優選內設兩個換熱模塊，一個混合模塊和一個反應模塊(如附圖1所示)的微通道反應器。其中，所述的模塊材質一般為耐腐蝕、耐壓的材料，本發明優選特種玻璃，單晶硅，陶瓷，耐酸材料，涂有耐腐涂層的不銹鋼，涂有耐腐涂層的金屬合金，聚四氟乙烯或碳復合材料等。

本發明中，所述的微通道反應器優選英國Vapourtec公司生產的微通道反應器(如Vapourtec E-Series微通道反應器)，美國康寧公司生產的微通道反應器(如Advanced-Flow^TM Reactors-AFR微通道反應器)，或荷蘭Chemtrix BV公司生產的反應器(如Labtrix微通道反應器)等，進一步優選康寧Advanced-Flow^TM Reactors-AFR微通道反應器，更進一步優選康寧Advanced-Flow^TM Reactors-AFR G1微通道反應器，其集成了混合模塊和反應模塊，微通道內徑為1mm-5mm，溫度-30-200℃，材質為玻璃，壓力范圍高至1.8MPa。