[發明專利]一種（S）-異丙甲草胺（金都爾）關鍵中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201710024324.2
• 申請日: 2017-01-13
• 公開（公告）號: CN108299249A
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發明（設計）人: 王立新;楊鵬;彭林;王霄;陳鋒;張勇;田芳
• 申請（專利權）人: 中國科學院成都有機化學有限公司
• 主分類號: C07C303/40
• 分類號: C07C303/40;C07C311/21;C07C311/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種(S)?異丙甲草胺(金都爾)關鍵中間體的制備方法，以(S)?異丙甲草胺為例：本發明以2?甲基?6?乙基苯胺和R?丙二醇單甲醚為原料經過三步得到4?硝基苯磺酰胺衍生物。該方法原料廉價易得、反應條件溫和、高效，所得中間體經簡單的去保護基反應即可得到(S)?異丙甲草胺的關鍵前體胺醚(S)?NAA。

技術領域

本發明涉及一種(S)-異丙甲草胺(金都爾)關鍵中間體的制備方法，屬于農藥化學領域。

背景技術

(S)-異丙甲草胺(S-metolachlor)，又稱精異丙甲草胺，金都爾，化學名稱為(S)-2-氯-N-(2-乙基-6-甲基苯基)-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)乙酰胺，是瑞士先正達公司(Ciba-Geigy)開發的旱地作物芽前選擇性除草劑，以其穩定的安全性、優良的除草效果，倍受農業工作者的青睞。在眾多的研究過程中，如何構建胺醚中間體(S)-NAA是合成金都爾最為核心的問題。Hans-Ulrich Blasé等對該中間體的合成進行了系統的研究，并于1996年首次通過不對稱催化氫化法實現了金都爾的商業化生產，隨后他們在Acc.Chem.Res.[2007，40，1240-1250]和Adv.Synth.Catal.[2002，344，17-31]中總結了金都爾的合成工作。

該方法主要問題在于催化劑與手性配體的規模化獲得難度較大，并且只有國外具有較成熟的生產技術。因此，化學家開始尋求不經過渡金屬催化合成金都爾的方法。鄭良玉等在Can.J.Chem.[2006，84，1058-1063]報道了化學酶法拆分金都爾中間體，并進一步合成金都爾的方法，該方法的優勢在于能夠有效避免手性金屬催化劑的使用。但該方法受到制備規模的限制。朱紅軍等在專利CN 101367746A中公開了一種以(D)-乳酸甲酯為原料合成金都爾的方法，該方法無需使用金屬催化劑，并且具有大量制備的可能性，但酰化過程的化學選擇性難以令人滿意，成本較高。Byung Tae Cho等在Tetrahedron：Asymmetry.[1992，3，337-340]中報道了采用手性硼烷還原劑還原亞胺制備胺醚(S)-NAA的方法。但該方法需要使用化學當量的還原劑，成本較高。

本質上講，合成胺醚中間體(S)-NAA的關鍵問題是如何高效地將芳基伯胺轉化為相應的芳基仲胺。由于芳基伯胺的弱親核性，很難直接對芳基伯胺進行親核取代反應。如果將芳基伯胺轉化為相應的芳基磺酰胺，可以有效提高芳基伯胺的親核性，芳基磺酰胺經取代反應后，將磺酰基進行去保護脫出，即可得到金都爾關鍵前體(S)-NAA。

本發明設計并實現了一條合成(S)-異丙甲草胺(金都爾)及其類似物的新型路線，該方法通過合成芳基磺酰胺衍生物——(S)-N-(2-甲基-6-乙基苯基)-N-(1-甲氧基-2-丙基)-4-硝基苯磺酰胺這一關鍵中間體，該中間體通過簡單的去保護反應即可得到(S)-異丙甲草胺的關鍵前體胺醚(S)-NAA。

發明內容

本發明克服了現有技術的缺陷，提供了一種新的制備(S或R)-異丙甲草胺(金都爾)中間體(I)的新方法。

本發明的合成路線、技術方案、技術特點及構思示意如下所示。該路線以2-甲基-6-乙基苯胺(IV)為起始原料，經磺酰胺化反應得到芳基磺酰胺(III)，芳基磺酰胺(III)與手性醇類衍生物(II)經光延反應(Mitsunobu reaction)得到手性N，N-雙取代磺酰胺(I)。(以下方案僅為示意圖，只代表反應特例和部分，不能被解釋或理解為對本發明的限制)

反應路線的具體步驟為：

步驟1(Step 1)：2-甲基-6-乙基苯胺(IV)在合適的堿(Base 1)、溶劑(Solvent 1)和溫度下與合適的磺酰氯1反應制得芳基磺酰胺(IV)。