[發(fā)明專利]一種（S）-異丙甲草胺（金都爾）關(guān)鍵中間體的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710024324.2
• 申請(qǐng)日: 2017-01-13
• 公開（公告）號(hào): CN108299249A
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王立新;楊鵬;彭林;王霄;陳鋒;張勇;田芳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司
• 主分類號(hào): C07C303/40
• 分類號(hào): C07C303/40;C07C311/21;C07C311/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種(S)-異丙甲草胺(金都爾)關(guān)鍵中間體的制備方法，其合成路線、技術(shù)方案、技術(shù)特點(diǎn)及構(gòu)思示意如下式所示，該路線以2-甲基-6-乙基苯胺(IV)為起始原料，經(jīng)磺酰胺化反應(yīng)得到芳基磺酰胺(III)，芳基磺酰胺(III)與手性醇類衍生物(II)經(jīng)光延反應(yīng)得到手性N，N-雙取代磺酰胺(I)，

反應(yīng)路線的具體步驟為：

步驟1：2-甲基-6-乙基苯胺(IV)在合適的堿(Base 1)、溶劑(Solvent 1)和溫度下與合適的磺酰氯1反應(yīng)制得芳基磺酰胺(IV)；

步驟2：芳基磺酰胺(III)在合適的偶氮二甲酸酯2、三烴基磷3、溶劑(Solvent 2)和溫度下，與手性醇(II)經(jīng)光延反應(yīng)制得構(gòu)型反轉(zhuǎn)的手性(R/S)-N，N雙取代磺酰胺(I)，手性醇類衍生物(II)可以由手性環(huán)氧丙烷與醇類化合物經(jīng)開環(huán)反應(yīng)或者其他途徑制得。

2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于磺酰化方法所用的磺酰氯1為芳基磺酰氯如苯磺酰氯、對(duì)甲基苯磺酰氯、鄰硝基苯磺酰氯、對(duì)硝基苯磺酰氯和2，4-二硝基苯磺酰氯芳基取代的磺酰氯，非芳基磺酰氯如甲(烷)磺酰氯、乙(烷)磺酰氯和三氟甲磺酰氯，優(yōu)選芳基磺酰氯如鄰硝基苯磺酰氯、對(duì)硝基苯磺酰氯、2，4-二硝基苯磺酰氯、苯磺酰氯，2-甲基-6-乙基苯胺(IV)與芳基苯磺酰氯摩爾比值為1∶1～1∶2，優(yōu)選為1∶1.3。

所用的溶劑(Solvent 1)為：鹵代烷類溶劑，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷和1，2-二溴乙烷；芳烴，如甲苯、苯和二甲苯；酯類溶劑，如乙酸乙酯、乙酸丁酯工業(yè)上常用的有機(jī)溶劑，優(yōu)選常用下列溶劑之一或一種以上的任意組合，如二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸丁酯；

所用的堿(Base 1)為：無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鎂堿金屬及堿土金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸鈣堿金屬及堿土金屬碳酸鹽；有機(jī)堿如三乙胺、三正丁胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和嘧啶三級(jí)胺，優(yōu)選有機(jī)堿(如三乙胺、三正丁胺、吡啶)，其用量為(IV)摩爾用量的1.1倍及以上為佳，2-甲基-6-乙基苯胺(IV)與堿(Base 1)用量的摩爾比值為1∶1～1∶3，優(yōu)選為1∶1.2。

3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于步驟2所述光延反應(yīng)方法中手醇類衍生物(II)R₂、R₃可以為氫原子、鏈長(zhǎng)為C1-C10的任意烷基、取代芐基和取代芳基的手性醇類衍生物，優(yōu)選手性1-甲氧基-2-丙醇，手性乳酸甲酯，芳基磺酰胺(III)與醇類衍生物(II)的摩爾比值為1∶1～1∶3，優(yōu)選為1∶1.5，所述反應(yīng)溫度0℃～溶劑回流溫度，優(yōu)選為40～60℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于步驟2所述光延反應(yīng)方法所用的溶劑(Solvent 2)為鹵代烷類溶劑，如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，2-二溴乙烷；醚類溶劑，如四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和乙二醇二甲醚；芳烴，如甲苯、苯、二甲苯和氯苯有機(jī)溶劑，優(yōu)選常用下列芳烴之一或一種以上的任意組合，如甲苯、苯。

5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于步驟2所述光延反應(yīng)方法所用的偶氮二甲酸酯2中R₉鏈長(zhǎng)為C1-C10的任意烷基、(取代)芐基、芳基，優(yōu)選為偶氮二甲酸二異丙酯和偶氮二甲酸乙酯，芳基磺酰胺(III)與偶氮二甲酸酯2的摩爾比值為1∶1～1∶3，優(yōu)選為1∶1.5。

6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備方法，其特征在于步驟2所述光延反應(yīng)方法所用的三烴基膦3為芳基膦如三苯基膦、三(4-甲氧苯基)膦，非芳基取代膦試劑如三乙基膦、三異丙基膦、三正丁基膦，優(yōu)選芳基取代膦試劑如三苯基膦，芳基磺酰胺(III)與三烴基膦3的摩爾比值為1∶1～1∶3，優(yōu)選為1∶1.5。