[發明專利]酰基類神經氨酸酶抑制劑及其醫藥用途

在審

• 申請號: 201710022543.7
• 申請日: 2017-01-12
• 公開（公告）號: CN106748872A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 田永壽;王礦磊
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07C233/52
• 分類號: C07C233/52;C07C231/02;A61K31/196;A61P31/16
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司21207
• 代理人: 靳玲

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體是一類奧司他韋伯胺酰化的衍生物、其制備方法及其醫藥用途，醫藥用途主要用于治療由流感病毒引起的一系列感染性疾病。

背景技術

流行性感冒(簡稱流感)是由流感病毒引起的急性呼吸道感染病，還能引起流感病毒性肺炎和繼發細菌性肺炎。老年人以及患有各種慢性病或者體質虛弱者患流感后容易出現嚴重并發癥，死亡率較高，容易造成大流行。歷史上出現過三次流感大爆發，給人類一次又一次的沉重打擊，分別是1918年西班牙流感，1957年亞洲流感和1968年香港流感。時至今日，流感仍然是威脅人類健康的一個疾病。

目前，用于抗流感病毒藥物主要有兩種，基質蛋白M2抑制劑和神經氨酸酶抑制劑，基質蛋白M2抑制劑主要是金剛烷胺類藥物，這類藥物能穿透血腦屏障，故具有中樞神經系統毒副反應，并且很容易產生耐藥性。

神經氨酸酶抑制劑是目前為止最為有效的一類藥物，代表藥物有扎那米韋和磷酸奧司他韋。這一類藥物只有磷酸奧司他韋可以用于口服，奧司他韋在體內肝臟經酯酶代謝為活性成分，后者可以高度選擇性地與A型或B型流感病毒的神經氨酸酶結合，阻斷流感病毒神經氨酸酶對流感感染細胞表面的唾液酸殘基的裂解，從而抑制新生病毒顆粒從宿主細胞釋放，因此奧司他韋對A型(包括H5N1)和B型的不同亞型流感病毒均有效。隨著臨床上的不斷使用，有些流感病毒出現了耐藥性。

發明內容

本發明中包含的衍生物是對奧司他韋的伯胺基團修飾改造而得的。藥理活性測試結果表明，對神經氨酸酶A/Anhui/1/2005(H5N1)有酶抑制活性，部分化合物表現了較強的抑制作用，有進一步開發的價值。

本發明提供具有通式(I)所示的衍生物及其藥學上可接受的鹽，異構體：

其中：

R₁、R₂獨立的表示氫原子、取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基為鹵素，5-10元芳香環。

本發明優選通式(I)所示的衍生物及其藥學上可接受的鹽，異構體：

其中，R₁、R₂獨立的表示氫原子、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基為鹵素，5-6元芳香環。

本發明優選通式(I)所示的衍生物及其藥學上可接受的鹽，異構體：

其中，R₁、R₂獨立的表示氫原子、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基為F、Cl、苯環。

本發明優選通式(I)所示的衍生物及其藥學上可接受的鹽，異構體：

其中，R₁為氫原子、甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基；R₂為氫原子。

本發明優選如下化合物及其藥學上可接受的鹽，異構體：

(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸(Ⅰ-1)

(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-三氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸(Ⅰ-2)

(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-二氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸(Ⅰ-3)

(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-一氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸(Ⅰ-4)

(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-正己酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸(Ⅰ-5)

(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(4-苯丁基酰氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸(Ⅰ-6)

本發明中的化合物制備如下：

本發明中的化合物進行了神經氨酸酶的抑制活性測試。測試原理為MUNANA(2’-(4-methylumbelliferyl)-α-N-acetylneuraminic acid)是神經氨酸酶的特異性底物，經神經氨酸酶代謝所生成的物質，在355nm的光照激發下，能夠產生460nm的熒光，當測試的化合物與神經氨酸酶作用時，導致該特異性底物的結合率發生變化，從而產生熒光強度的變化，通過熒光強度變化反映神經氨酸酶的活性，從而計算出化合物對神經氨酸酶的抑制率，進一步得到相應的IC₅₀值。

試驗方法：