[發(fā)明專利]酰基類神經(jīng)氨酸酶抑制劑及其醫(yī)藥用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710022543.7
• 申請日: 2017-01-12
• 公開（公告）號: CN106748872A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 田永壽;王礦磊
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號: C07C233/52
• 分類號: C07C233/52;C07C231/02;A61K31/196;A61P31/16
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司21207
• 代理人: 靳玲

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體是一類奧司他韋伯胺酰化的衍生物、其制備方法及其醫(yī)藥用途，醫(yī)藥用途主要用于治療由流感病毒引起的一系列感染性疾病。

背景技術(shù)

流行性感冒(簡稱流感)是由流感病毒引起的急性呼吸道感染病，還能引起流感病毒性肺炎和繼發(fā)細(xì)菌性肺炎。老年人以及患有各種慢性病或者體質(zhì)虛弱者患流感后容易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡率較高，容易造成大流行。歷史上出現(xiàn)過三次流感大爆發(fā)，給人類一次又一次的沉重打擊，分別是1918年西班牙流感，1957年亞洲流感和1968年香港流感。時至今日，流感仍然是威脅人類健康的一個疾病。

目前，用于抗流感病毒藥物主要有兩種，基質(zhì)蛋白M2抑制劑和神經(jīng)氨酸酶抑制劑，基質(zhì)蛋白M2抑制劑主要是金剛烷胺類藥物，這類藥物能穿透血腦屏障，故具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)，并且很容易產(chǎn)生耐藥性。

神經(jīng)氨酸酶抑制劑是目前為止最為有效的一類藥物，代表藥物有扎那米韋和磷酸奧司他韋。這一類藥物只有磷酸奧司他韋可以用于口服，奧司他韋在體內(nèi)肝臟經(jīng)酯酶代謝為活性成分，后者可以高度選擇性地與A型或B型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶結(jié)合，阻斷流感病毒神經(jīng)氨酸酶對流感感染細(xì)胞表面的唾液酸殘基的裂解，從而抑制新生病毒顆粒從宿主細(xì)胞釋放，因此奧司他韋對A型(包括H5N1)和B型的不同亞型流感病毒均有效。隨著臨床上的不斷使用，有些流感病毒出現(xiàn)了耐藥性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明中包含的衍生物是對奧司他韋的伯胺基團修飾改造而得的。藥理活性測試結(jié)果表明，對神經(jīng)氨酸酶A/Anhui/1/2005(H5N1)有酶抑制活性，部分化合物表現(xiàn)了較強的抑制作用，有進一步開發(fā)的價值。

本發(fā)明提供具有通式(I)所示的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，異構(gòu)體：

其中：

R₁、R₂獨立的表示氫原子、取代或未取代的C1-C6烷基，所述取代基為鹵素，5-10元芳香環(huán)。

本發(fā)明優(yōu)選通式(I)所示的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，異構(gòu)體：

其中，R₁、R₂獨立的表示氫原子、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基為鹵素，5-6元芳香環(huán)。

本發(fā)明優(yōu)選通式(I)所示的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，異構(gòu)體：

其中，R₁、R₂獨立的表示氫原子、取代或未取代的C1-C4烷基，所述取代基為F、Cl、苯環(huán)。

本發(fā)明優(yōu)選通式(I)所示的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，異構(gòu)體：

其中，R₁為氫原子、甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基；R₂為氫原子。

本發(fā)明優(yōu)選如下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，異構(gòu)體：

(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸(Ⅰ-1)

(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-三氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸(Ⅰ-2)

(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-二氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸(Ⅰ-3)

(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-一氟乙酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸(Ⅰ-4)

(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-正己酰氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸(Ⅰ-5)

(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(4-苯丁基酰氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸(Ⅰ-6)

本發(fā)明中的化合物制備如下：

本發(fā)明中的化合物進行了神經(jīng)氨酸酶的抑制活性測試。測試原理為MUNANA(2’-(4-methylumbelliferyl)-α-N-acetylneuraminic acid)是神經(jīng)氨酸酶的特異性底物，經(jīng)神經(jīng)氨酸酶代謝所生成的物質(zhì)，在355nm的光照激發(fā)下，能夠產(chǎn)生460nm的熒光，當(dāng)測試的化合物與神經(jīng)氨酸酶作用時，導(dǎo)致該特異性底物的結(jié)合率發(fā)生變化，從而產(chǎn)生熒光強度的變化，通過熒光強度變化反映神經(jīng)氨酸酶的活性，從而計算出化合物對神經(jīng)氨酸酶的抑制率，進一步得到相應(yīng)的IC₅₀值。

試驗方法：