[發明專利]一種(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型的制備方法

在審

• 申請號: 201710021996.8
• 申請日: 2017-01-12
• 公開（公告）號: CN108299268A
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司 50209
• 代理人: 高彬

本發明提供一種(R)?4?羥基?2?氧?1?吡咯烷乙酰胺晶型的制備方法，在2θ為12.423±0.2°、16.465±0.2°、17.344±0.2°、21.889±0.2°、25.054±0.2°處有衍射峰。本發明制備的(R)?4?羥基?2?氧?1?吡咯烷乙酰胺晶型能促進磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經通路有刺激作用，在鎮靜，抗癲癇等領域有特殊的生物學活性。本發明制備的(R)?4?羥基?2?氧?1?吡咯烷乙酰胺晶型的熔點峰值溫度為133.1±2℃，在水中溶解速度快，水中溶解度≥100mg/mL，生物利用度高，穩定性好，顆粒流動性好，適合應用于生產藥物制劑及儲藏運輸。本發明制備方法簡單，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型，具體涉及一種(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型的制備方法。

背景技術

(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺(CAS號為68252-28-8)，是促智藥4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的右旋體。最新研究表明，該化合物在鎮靜、抗癲癇等領域有特殊的生物學活性，并且其毒性低，藥物安全范圍大，有望成為現有的高毒性抗癲癇類藥物的替代品。(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺具體結構如下：

為有效將(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺開發成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學和物理穩定性的固態形式，以促進其加工與流通儲存。對于增強化合物的純度和穩定性而言，結晶固體形態一般優于非晶型形態。目前(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法及晶型研究較少，尚未有(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型的制備方法披露。

發明內容

為了解決現有技術中的問題，本發明的目的在于提供一種(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的晶型及其制備方法。本發明的完整特性如下文所述，但是為了方便起見，將所提供的(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型稱為“(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型I”。

除特殊說明外，本發明所述份數均為重量份，所述百分比均為質量百分比。

本發明的目的是這樣實現的：

一種(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型I的制備方法，采用以下步驟：

在甲醇中加入(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺，制得過飽和溶液；將得到的過飽和溶液加入乙醇形成混合溶液，放置在0℃～5℃的低溫環境中冷卻結晶，得到(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型I。

本發明(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型I，在衍射角度2θ為12.423±0.2°、16.465±0.2°、17.344±0.2°、21.889±0.2°、25.054±0.2°處有衍射峰。

本發明(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型I在衍射角度2θ為17.344±0.2°處的相對峰強度為100％；在衍射角度2θ為16.465±0.2°的相對峰強度大于90％小于100％；在衍射角度2θ為12.423±0.2°、21.889±0.2°、25.054±0.2°的相對峰強度不小于70％。

進一步，本發明(R)-4-羥基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型I，在衍射角度2θ為12.423±0.2°、16.285±0.2°、16.465±0.2°、17.344±0.2°、20.707±0.2°、21.889±0.2°、25.054±0.2°、35.138±0.2°處有衍射峰。