[發明專利]一種制備Symplocin A及其差向異構體的方法

有效

• 申請號: 201710021396.1
• 申請日: 2017-01-12
• 公開（公告）號: CN108299545B
• 公開（公告）日: 2021-07-02
• 發明（設計）人: 魏邦國;司長梅;邵路平;毛卓亞;王雪梅;孫遜;林國強
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

1.一種制備Symplocin A及其差向異構體的方法，其特征在于，按下述合成路線，

2.按權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的合成方法包括步驟1-11：

步驟1：化合物2和MeI在一種堿的無水THF中反應2-12小時，6M鹽酸酸化后，經萃取、濃縮及純化得化合物3；

所述的堿為六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、六甲基二硅基胺基鉀、叔丁醇鉀、丁基鋰、氫化鈉、二異丙基氨基鋰或二異丙基氨基鈉；

步驟2：化合物3在一種酸的二氯甲烷中反應3小時濃縮得到粗品胺，L-脯氨酸甲酯和粗品胺在一種縮合劑和一種堿的二氯甲烷中反應6-24小時，經萃取、濃縮及純化得化合物4；

所述的酸為鹽酸或三氟乙酸；所述縮合劑為DCC、DIC、EDCI、HATU、HBTU、HOBt、HCTU、HAPyU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、PyBOP、PyAOP、DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA或BOP-Cl；所述的堿為三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、嗎啉、N-甲基嗎啉或N，N-二異丙基乙胺；

步驟3：化合物4在一種酸的二氯甲烷中反應3小時濃縮得到粗品胺，將此粗品胺和Boc-Gly-OH在一種縮合劑和一種堿的二氯甲烷中反應6-24小時，經萃取、濃縮及純化后得到化合物5；

所述酸為鹽酸或三氟乙酸；所述縮合劑為DCC、DIC、EDCI、HATU、HBTU、HOBt、HCTU、HAPyU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、PyBOP、PyAOP、DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA或BOP-Cl；所述的堿為三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、嗎啉、N-甲基嗎啉或N，N-二異丙基乙胺。

步驟4：化合物5在一種酸的二氯甲烷中反應3小時濃縮得到粗品胺，在-15℃下，將此粗品胺和Boc-Val-OH在一種縮合劑和一種堿的N,N-二甲基甲酰胺中反應12-24小時，經萃取、濃縮及純化后得到化合物6；

所述酸為鹽酸或三氟乙酸；所述縮合劑為DCC、DIC、EDCI、HATU、HBTU、HOBt、HCTU、HAPyU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、PyBOP、PyAOP、DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA或BOP-Cl；所述的堿為三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、嗎啉、N-甲基嗎啉或N，N-二異丙基乙胺；

步驟5：化合物6在一種酸的二氯甲烷中反應1-12小時，旋蒸除去溶劑得到粗品胺與statine在一種縮合劑和一種堿的N,N-二甲基甲酰胺中反應12-24小時，經萃取、濃縮及純化后得到化合物7；

所述的酸為鹽酸或三氟乙酸；所述縮合劑為DCC、DIC、EDCI、HATU、HBTU、HOBt、HCTU、HAPyU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、PyBOP、PyAOP、DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA或BOP-Cl；所述的堿為三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、嗎啉、N-甲基嗎啉或N，N-二異丙基乙胺；

步驟6：化合物7在一種酸的二氯甲烷中反應3小時后濃縮得到粗品胺，將此粗品胺和Boc-Ser-OH在一種縮合劑和一種堿的N,N-二甲基甲酰胺中反應12-24小時，經萃取、濃縮及純化后得到化合物8；

所述的酸為鹽酸或三氟乙酸；所述縮合劑為DCC、DIC、EDCI、HATU、HBTU、HOBt、HCTU、HAPyU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、PyBOP、PyAOP、DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA或BOP-Cl；所述的堿為三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、嗎啉、N-甲基嗎啉或N，N-二異丙基乙胺；

步驟7：化合物9和10在一種縮合劑和一種堿的二氯甲烷中反應12-24小時，經萃取、濃縮及純化后得到化合物11；

所述縮合劑為DCC、DIC、EDCI、HATU、HBTU、HOBt、HCTU、HAPyU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、PyBOP、PyAOP、DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA或BOP-Cl；所述堿為三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、嗎啉、N-甲基嗎啉或N，N-二異丙基乙胺；

步驟8：化合物11在一種酸的二氯甲烷中反應3小時后濃縮得到粗品胺，將粗品胺和甲醛水溶液于乙腈中，0℃下加入還原劑硼氫化鈉、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉或四氫鋁鋰，室溫攪拌1小時后，緩慢滴加醋酸至反應液為中性，繼續攪拌反應過夜；所述酸為鹽酸或三氟乙酸；

經萃取、濃縮及純化后得到化合物12；

步驟9：化合物12在Pd(PPh3)4和N-甲基苯胺的四氫呋喃溶劑中反應2-6小時，濃縮、純化得到游離酸；

將此酸和Tyr-OBn在一種縮合劑和一種堿的二氯甲烷中反應12-24小時，經萃取、濃縮及純化后得到化合物13；

所述縮合劑為DCC、DIC、EDCI、HATU、HBTU、HOBt、HCTU、HAPyU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、PyBOP、PyAOP、DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA或BOP-Cl；所述堿為三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、嗎啉、N-甲基嗎啉或N，N-二異丙基乙胺；

步驟10：化合物13在甲醇或乙醇中，鈀碳/氫氣條件下反應2-4小時，過濾、濃縮得到化合物14；

步驟11：化合物8在一種酸的二氯甲烷中反應2-6小時后濃縮得到粗品胺，將此粗品胺和14在一種縮合劑和一種堿的二氯甲烷中反應12-24小時，經萃取、濃縮及純化后得到化合物1；

所述酸為鹽酸或三氟乙酸；所述縮合劑為DCC、DIC、EDCI、HATU、HBTU、HOBt、HCTU、HAPyU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、BOP、PyBOP、PyAOP、DPP-Cl、DECP、DPPA、MPTA或BOP-Cl；所述堿為三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、嗎啉、N-甲基嗎啉或N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)。