[發(fā)明專利]一種用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的姜黃素透明質(zhì)酸納米膠束及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710021245.6
• 申請日: 2017-01-12
• 公開（公告）號: CN106822915B
• 公開（公告）日: 2020-04-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 范增杰;李杰;劉斌
• 申請（專利權(quán)）人: 蘭州大學(xué)
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/12;A61K47/61;A61P19/02;A61K9/19
• 代理公司: 北京中恒高博知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11249
• 代理人: 姜司晨

1.一種用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的姜黃素透明質(zhì)酸納米膠束，是將姜黃素和透明質(zhì)酸溶液通過酯化反應(yīng)形成復(fù)合物，在水溶液中通過親疏水作用力自組裝形成納米膠束，其特征在于，所述姜黃素透明質(zhì)酸納米膠束中，姜黃素與透明質(zhì)酸溶液的重量比為（0 .18-0.72）:1，4-二甲基氨基吡啶DMAP作為催化劑，二環(huán)己基碳二亞胺作為脫水劑，促使姜黃素和透明質(zhì)酸發(fā)生酯化反應(yīng)將姜黃素接枝到透明質(zhì)酸的表面，所述4-二甲基氨基吡啶DMAP的用量為：4-二甲基氨基吡啶DMAP與姜黃素的摩爾比為（1-8）:1；所述二環(huán)己基碳二亞胺的用量為：二環(huán)己基碳二亞胺與4-二甲基氨基吡啶DMAP的質(zhì)量比為1:2；

所述姜黃素透明質(zhì)酸納米膠束為淡黃色透明溶液，粒徑分布為141-220 nm，Zeta電位為-15～-30mV，包封率為90-95%，藥物釋放量為65-85%；

所述姜黃素透明質(zhì)酸納米膠束的制備方法包括以下步驟：

1）將透明質(zhì)酸溶解于除水的強極性溶劑甲酰胺、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜溶液中，配成1-3mg/mL的透明質(zhì)酸溶液，然后加入10-25 mL二甲基亞砜溶液，在磁力攪拌下充分溶解，30-60℃恒溫水浴24-48 h；

2）將步驟1）得到的透明質(zhì)酸溶液在氮氣下純化30分鐘，以去除溶液中氧氣；

3）將4-二甲基氨基吡啶DMAP和二環(huán)己基碳二亞胺，分別加入步驟2）得到的透明質(zhì)酸溶液中充分溶解；4-二甲基氨基吡啶DMAP的用量為：4-二甲基氨基吡啶DMAP與姜黃素的摩爾比為（1-8）:1；二環(huán)己基碳二亞胺的用量為：二環(huán)己基碳二亞胺與4-二甲基氨基吡啶DMAP的質(zhì)量比為1:2；

4）將18-72 mg姜黃素溶解于10 mL 二甲基亞砜溶液中，制備姜黃素溶液；

5）將步驟4）制備得到的姜黃素溶液在氮氣保護下，逐滴加入步驟3）得到的透明質(zhì)酸溶液中，攪拌24 h，得到含有接枝姜黃素的透明質(zhì)酸溶液；

6）應(yīng)用透析膜對步驟5）得到的含有接枝姜黃素的透明質(zhì)酸溶液進行水透析，每天更換水溶液，并實時觀察溶液顏色的變化，當(dāng)溶液顏色由紅色變?yōu)榈S色時，表明未反應(yīng)的化合物和有機試劑完全去除；

7）將步驟6）制備出的姜黃素透明質(zhì)酸納米膠束溶液進行冷凍干燥，得到姜黃素透明質(zhì)酸納米膠束粉末。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的姜黃素透明質(zhì)酸納米膠束的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1）將透明質(zhì)酸溶解于除水的強極性溶劑甲酰胺、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜溶液中，配成1-3mg/mL的透明質(zhì)酸溶液，然后加入10-25 mL二甲基亞砜溶液，在磁力攪拌下充分溶解，30-60℃恒溫水浴24-48 h；

2）將步驟1）得到的透明質(zhì)酸溶液在氮氣下純化30分鐘，以去除溶液中氧氣；

3）將4-二甲基氨基吡啶DMAP和二環(huán)己基碳二亞胺，分別加入步驟2）得到的透明質(zhì)酸溶液中充分溶解；4-二甲基氨基吡啶DMAP的用量為：4-二甲基氨基吡啶DMAP與姜黃素的摩爾比為（1-8）:1；二環(huán)己基碳二亞胺的用量為：二環(huán)己基碳二亞胺與4-二甲基氨基吡啶DMAP的質(zhì)量比為1:2；

4）將18-72 mg姜黃素溶解于10 mL 二甲基亞砜溶液中，制備姜黃素溶液；

5）將步驟4）制備得到的姜黃素溶液在氮氣保護下，逐滴加入步驟3）得到的透明質(zhì)酸溶液中，攪拌24 h，得到含有接枝姜黃素的透明質(zhì)酸溶液；

6）應(yīng)用透析膜對步驟5）得到的含有接枝姜黃素的透明質(zhì)酸溶液進行水透析，每天更換水溶液，并實時觀察溶液顏色的變化，當(dāng)溶液顏色由紅色變?yōu)榈S色時，表明未反應(yīng)的化合物和有機試劑完全去除；

7）將步驟6）制備出的姜黃素透明質(zhì)酸納米膠束溶液進行冷凍干燥，得到姜黃素透明質(zhì)酸納米膠束粉末。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的姜黃素透明質(zhì)酸納米膠束在制備用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述姜黃素透明質(zhì)酸納米膠束的有效濃度為21μg-336μg/mL，療程為2周。