[發明專利]一種含氧雜環化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201710018864.X
• 申請日: 2017-01-10
• 公開（公告）號: CN106632192A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 鄧澤平;李書耘;成佳
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D311/22
• 分類號: C07D311/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸的制備方法的一種制備方法。

技術背景

化合物4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸，結構式為：

本化合物4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有廣泛應用。目前4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸的合成較為困難。因此，需要開發一個原料易得，操作方便，反應易于控制，總體收率合適的合成方法。

發明內容

本發明公開了一種制備4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸的方法，以4-甲基苯酚為起始原料，經過縮合、關環、氰化、脫TMS、水解得到目標產物6，合成步驟如下：

(1)以4-甲基苯酚為起始原料，經過縮合反應得到2；

(2)把2進行關環反應，得到3；

(3)把3進行氰化反應得到4；

(4)把4進行脫TMS反應得到目標產物5，

(5)把4進行水解反應得到目標產物6，

在一優選的實施方式中，所述的縮合反應制備化合物2所用的堿選自碳酸鉀；所述的關環反應制備化合物3所用的試劑選自多聚磷酸；所述的氰化反應制備化合物4所用的催化劑選自碘化鋅；所述的脫TMS反應制備化合物5所用的堿選自碳酸鈉；所述的水解反應制備化合物6所用的堿選自氫氧化鈉。

在一優選的實施方式中，所述的縮合反應制備化合物2所用的溶劑選自甲苯；所述的關環反應制備化合物3所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；所述的氰化反應制備化合物4所用的溶劑選自二氯甲烷；所述的脫TMS反應制備化合物5所用的溶劑選自甲醇；所述的水解反應制備化合物6所用的溶劑選自四氫呋喃和水的混合物。

在一優選的實施方式中，所述的縮合反應制備化合物2所用的反應溫度是溶劑的回流溫度；所述的關環反應制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的氰化反應制備化合物4所用的溫度是室溫；所述的脫TMS反應制備化合物5所用的是室溫；所述的水解反應制備化合物6所用的溶劑的回流溫度。

本發明涉及一種4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸的制備方法，目前沒有其他相關專利文獻報道。

下面通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述并不是對本發明內容作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本發明的保護范圍之內。

具體實施例方式

實施例1

(1)3-(間甲苯基氧基)丙酸的合成

把25g 4-甲基苯酚加入到300ml甲苯中，加入19g 3-氯丙酸、16g無水碳酸鉀，加熱回流攪拌8小時,濃縮除去大部分大部分甲苯，加入水和乙酸乙酯，分液、干燥、濃縮，剩余物上柱分離得到27g 3-(間甲苯基氧基)丙酸。

(2)5-甲基-2,3-二氫色烯-4-酮的合成

把26g 3-(間甲苯基氧基)丙酸加入到400ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入18g多聚磷酸，加熱回流攪拌5小時，冷卻至室溫，濃縮，再加入水，萃取分液，收集有機相，分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得17g 5-甲基-2,3-二氫色烯-4-酮。

(3)5-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲腈的合成

把15g 5-甲基-2,3-二氫色烯-4-酮加入到160ml二氯甲烷中，再加入29g三甲基硅氰、2g碘化鋅，室溫攪拌3小試，加入水，萃取分液，得到17g 5-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲腈。

(4)4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲腈的合成

把12g 5-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲腈加入到200ml甲醇中，加入碳酸鈉，室溫攪拌22小時，濃縮，加入水和乙酸乙酯，萃取，分液，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得5.6g 4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲腈。

(5)4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸的合成

把5g 4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲腈加入到50ml四氫呋喃中，再加入50ml水和9g氫氧化鈉，加熱回流攪拌6小時，冷卻至室溫，加入鹽酸至pH＝1,調再加入乙酸乙酯萃取，分液，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得3.2g 4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸。