[發明專利]一種高生物利用度蘆丁固體分散體制備方法及口服制劑

在審

• 申請號: 201710018497.3
• 申請日: 2017-01-11
• 公開（公告）號: CN106619535A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 梁桂賢;蔣燕平;謝茵;王寧;范博
• 申請（專利權）人: 山西醫科大學
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/04;A61K31/7048;A61K9/22;A61K9/20;A61K9/48;A61P31/04;A61P29/00;A61P37/08;A61P35/00;A61P3/10;A61P9/00
• 代理公司: 太原科衛專利事務所(普通合伙)14100
• 代理人: 朱源

技術領域

本發明涉及一種高生物利用度蘆丁固體分散體制備方法及其口服制劑，屬于藥物制劑領域。

背景技術

蘆丁（Rutin）又名蕓香苷、紫槲皮苷，化學名稱為5，7，3’，4’-四羥基-3-蕓香糖黃酮，分子式為C₂₇H₃₀O₁₆?3H₂O。是一種自然界來源廣泛，具有顯著抗氧化活性的多羥基生物黃酮，傳統上用于抗細菌、抗炎、抗過敏，近年研究表明其具有抗癌、降糖和心腦血管保護等作用。由于其廣泛的生物活性、較高的安全性以及豐富的來源被廣泛應用于醫療保健中。目前國內蘆丁僅有片劑上市，由于蘆丁水溶性差，胃腸液中溶出度低，口服生物利用度極差，故口服蘆丁片的療效不確切，限制了蘆丁藥效的發揮和口服臨床應用。醫藥研究者一直致力于提高蘆丁口服生物利用度以發揮其應有治療作用的研究。已報道的有環糊精包合技術、磷脂復合物技術、聚合物載體固體分散體技術、凍干納米晶技術等。這些方法在一定程度確實提高了蘆丁的水溶性，但這些方法均因成本、老化、載藥量低等問題難于實現規模化工業生產。

固體分散體(solid dispersion，SD)是指藥物以分子、無定形或微晶狀態高度均勻分散在固體載體中的體系。自1961年固體分散技術首次用于提高難溶性藥物的溶出速率和口服生物利用度以來，諸多研究者對 SD 進行了廣泛深入的研究，進一步證明將難溶性藥物制成 SD 是提高其溶解度和溶出速率的最具應用潛力的方法之一。常用的固體分散體技術多以多聚物為載體，但以多聚物為載體的 SD 存在老化、制備工藝復雜、載藥量低、規模化生產困難等諸多問題，限制了其在醫藥工業中的應用。

二氧化硅( SiO₂ )作為藥物遞送的載體受到越來越多的關注。由于其具有規則的孔道結構、巨大的比表面積和內孔容積，負載的藥物通常是以無定型態沉淀在孔道內或粒子表面，這不但極大改善了難溶性藥物的溶解性，還因為其與難溶性藥物分子強引力作用及介孔屏障作用可防止高度分散了的藥物再聚集，增加了SD的穩定性，起到抗固體分散體老化作用。

發明內容

本發明的目的是提供一種高生物利用度蘆丁固體分散體制備方法及口服制劑。所述固體分散體中蘆丁分子通過氫鍵、離子鍵、靜電及親水作用等與載體材料粒子介孔和表面發生相互作用，載體粒子表面和介孔深部對低水溶性藥物蘆丁產生強吸附作用，由于載體具有巨大表面積和高孔隙率，藥物蘆丁以無定型態高度分散沉淀在載體粒子孔道內或表面。從而大大提高蘆丁的溶出速率。增加了蘆丁口服吸收，提高蘆丁口服生物利用度。

本發明是通過如下技術方案完成的：一種高生物利用度蘆丁固體分散體制備方法，是采用以下步驟制備的：將蘆丁溶解于熱有機溶劑中，熱有機溶劑的體積為蘆丁的1～12倍，然后在攪拌條件下向上述蘆丁溶液中緩慢加入蘆丁質量1～10倍量的載體，超聲分散10 min，繼續攪拌24 h后，旋轉蒸發至溶劑揮干，60℃干燥后研細，過80目篩，制得高生物利用度蘆丁固體分散體。

其中，優選方式由下述步驟完成：

將蘆丁于1～8倍體積量的熱有機溶劑溶解，攪拌下緩慢加入蘆丁質量份數1:1～1:6量的載體，超聲分散10 min，繼續攪拌24 h后，旋轉蒸發至溶劑揮干，60℃干燥后研細，過80目篩，制得提高蘆丁口服吸收的固體分散體。

上述的高生物利用度蘆丁固體分散體制法中，所采用有機溶劑為甲醇、乙醇、無水乙醇、丙二醇之一。

其中，所述有機溶劑優選無水乙醇。

上述的高生物利用蘆丁固體分散體制法中，所述載體材料優選為水不溶性球狀粒子，粒徑范圍為0.5～50ｕm，比表面積200～ 500 m²/g,孔隙容積0.6～3.2 mL/g。

本發明所述的蘆丁口服制劑，含有由上述高生物利用度蘆丁固體分散體和用于制備口服固體制劑的藥用輔料。

本發明所述的蘆丁口服制劑優選為緩釋片、片劑、膠囊劑和顆粒劑，最優選為緩釋片、片劑。

本發明與現有技術相比，其優點在于：

本發明所述高生物利用度蘆丁固體分散體可使蘆丁在5 min時累積釋放度由原料藥的38%增加至80%；犬口服相同劑量蘆丁的上述高生物利用度蘆丁固體分散體的AUC_0~∞為普通片劑的12.2倍。本發明所述高生物利用度蘆丁固體分散體增加了蘆丁溶解度，顯著提高了蘆丁溶出速率和口服生物利用度。