[發(fā)明專利]一種用聯(lián)苯雙酯一步制備雙環(huán)醇的新方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710017517.5
• 申請(qǐng)日: 2017-01-11
• 公開（公告）號(hào): CN106749157A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅瑾;吳俊平;曾智麗;樓金芳;傅華鋒;衣麗娜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 杭州百誠(chéng)醫(yī)藥科技股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D317/68
• 分類號(hào): C07D317/68
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用聯(lián)苯雙酯（Ⅱ）一步制備雙環(huán)醇（Ⅰ）的新方法。

背景技術(shù)

雙環(huán)醇（Bicyclol）的化學(xué)名為4, 4'-二甲氧基-5, 6, 5', 6'-雙(亞甲二氧基）-2-羥甲基-2'-甲氧羰基聯(lián)苯。雙環(huán)醇片（Bicyclol Tablets）的商品名為百賽諾，是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物所開發(fā)的產(chǎn)品，是我國(guó)第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一類抗肝炎創(chuàng)新藥物，1996年12月經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，2001年9月獲得原SFDA頒發(fā)的新藥證書及生產(chǎn)批準(zhǔn)文，由北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)上市。

研究表明，雙環(huán)醇對(duì)多種臨床性和實(shí)驗(yàn)性肝損傷，都有比較顯著的肝功能保護(hù)作用，其機(jī)理可能有以下幾種：第一、抑制化學(xué)毒物和藥物引起的脂質(zhì)過(guò)氧化；第二、對(duì)線粒體膜的流動(dòng)性有著較好的維持作用；第三、提高肝內(nèi)抗氧化物巰基轉(zhuǎn)移酶水平；第四、減少肝細(xì)胞損傷，抑制細(xì)胞凋亡以加速化學(xué)毒物分解；第五、致癌物的代謝和清除；第六、調(diào)控參與肝臟能量代謝、細(xì)胞凋亡等病理、生理過(guò)程的基因表達(dá)，它的結(jié)構(gòu)式可以用下式所示。

歐洲專利EP0353358A1公布了一種雙環(huán)醇的制備方法。該合成路線以聯(lián)苯雙酯（Ⅱ）為起始原料，經(jīng)過(guò)堿性水解得到聯(lián)苯雙酸，然后與乙酸酐反應(yīng)得到酸酐衍生物，酸酐衍生物經(jīng)NaBH₄還原、對(duì)甲苯磺酸處理得內(nèi)酯衍生物，內(nèi)酯在羧酸鹽存在下與甲醇反應(yīng)得到雙環(huán)醇。該合成路線的最后一步即采用甲醇和弱堿進(jìn)行開環(huán)時(shí)對(duì)無(wú)水條件要求比較高，且由于甲醇沸點(diǎn)的限制溫度無(wú)法提升，造成開環(huán)收率低下，轉(zhuǎn)化率較低，其合成路線見下式：

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中國(guó)專利CN103242286A公開的合成路線以聯(lián)苯雙酯為起始原料，先經(jīng)過(guò)堿性水解制得聯(lián)苯雙酸，再與乙酸酐反應(yīng)得到聯(lián)苯酸酐，然后經(jīng)還原劑還原得到聯(lián)苯內(nèi)酯，再經(jīng)氫氧化鈉水解得到聯(lián)苯酸醇，最后經(jīng)甲酯化、重結(jié)晶精制得到雙環(huán)醇，該合成路線采用五步合成雙環(huán)醇，操作步驟較長(zhǎng)，且最后一步使用的硫酸二甲酯有劇毒，比較危險(xiǎn)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，其合成路線見下式：

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中國(guó)專利CN 102617544B公開的合成路線是以沒食子酸甲酯為起始原料，經(jīng)過(guò)八步反應(yīng)，包括醚化，溴化，環(huán)合，還原和水解，酯化縮合，偶聯(lián)反應(yīng)，醇解，最后合成得到雙環(huán)醇，該合成路線操作步驟較長(zhǎng)，副反應(yīng)多，操作繁瑣，工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用性較差，其合成路線見下式：

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中國(guó)專利CN103724317A公開的合成路線是以聯(lián)苯雙酯為起始原料，先經(jīng)過(guò)堿性水解制得聯(lián)苯雙酸，再與乙酸酐反應(yīng)得到聯(lián)苯酸酐，然后經(jīng)醇解酯化得到聯(lián)苯酯酸，最后經(jīng)硼烷二甲硫醚還原得到雙環(huán)醇，該合成路線最后一步還原用硼烷二甲硫醚還原聯(lián)苯酯酸的步驟存在毒性大、操作危險(xiǎn)等缺點(diǎn)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，其合成路線見下式：

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鑒于雙環(huán)醇重要應(yīng)用價(jià)值，發(fā)展一種操作簡(jiǎn)單，成本較低的工藝路線是很有必要的。

與公開的文獻(xiàn)不同之處在于，本發(fā)明的工藝路線是以聯(lián)苯雙酯為原料通過(guò)一步反應(yīng)即還原制備出了雙環(huán)醇。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有雙環(huán)醇（Ⅰ）制備工藝路線存在的問(wèn)題，公開了一種反應(yīng)條件溫和、工藝步驟短、操作簡(jiǎn)便、成本低、收率高的雙環(huán)醇（Ⅰ）的制備方法。

本發(fā)明公開了一種制備雙環(huán)醇的方法，其反應(yīng)式如下，其特征在于：

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有機(jī)溶劑A中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，低溫條件加入還原劑，加熱反應(yīng)，選擇性還原聯(lián)苯雙酯（Ⅱ）成雙環(huán)醇,反應(yīng)完成，淬滅反應(yīng)，蒸除溶劑，加有機(jī)溶劑B，用水洗滌，濃縮、純化，得雙環(huán)醇。

有機(jī)溶劑A為四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇。

有機(jī)溶劑B為乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯。

還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀；還原劑用量為聯(lián)苯雙酯摩爾數(shù)的1至8倍，優(yōu)選2至5倍。

加入還原劑時(shí)的反應(yīng)液溫度為-15℃至20℃，優(yōu)選-5℃至5℃。

還原劑加完后的加熱反應(yīng)溫度為20℃至75℃，優(yōu)選60℃至75℃。

加入的催化劑為碘、硫酸、路易斯酸或甲醇。

其新的還原體系組合包括：硼氫化鈉/碘體系、硼氫化鉀/碘體系、硼氫化鈉/硫酸體系、硼氫化鉀/硫酸體系、硼氫化鈉/氯化鋰體系、硼氫化鉀/氯化鋰體系、硼氫化鈉/氯化鋅/叔胺體系、硼氫化鉀/氯化鋅/叔胺體系、硼氫化鈉/甲醇體系、硼氫化鉀/甲醇體系。

具體實(shí)施方式