[發(fā)明專利]人源化或全人源Notch2受體單克隆抗體藥物的開發(fā)及應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710016181.0
• 申請日: 2017-01-10
• 公開（公告）號: CN108285897A
• 公開（公告）日: 2018-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫立春;易嵐;孫敬;喻翠云
• 申請（專利權(quán)）人: 南華大學(xué)
• 主分類號: C12N15/12
• 分類號: C12N15/12;C07K14/705;C07K16/28;A61K39/395;A61K47/68;A61K49/00;A61K51/10;A61P35/00
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人源化或全人源Notch2受體單克隆抗體的開發(fā)與應(yīng)用。Notch2在一些特定病變組織中異常表達(dá)，尤其在許多腫瘤細(xì)胞如肝癌細(xì)胞中非常高的表達(dá)，并發(fā)揮癌基因作用，表明Notch2受體可以作為藥物靶點(diǎn)。因此以Notch2單克隆抗體來開發(fā)相應(yīng)的抗體靶向藥物或臨床診斷試劑將具有非常重要的臨床應(yīng)用價值。目前尚沒有針對Notch2的人源化或全人源單克隆抗體。本發(fā)明首次公布人源化或全人源Notch2單克隆抗體的開發(fā)，并以此Notch2單克隆抗體為治療性抗體藥物，或?yàn)樗幬镙d體與各種生物活性分子（如化療藥物，放射性藥物，診斷標(biāo)記）偶聯(lián)，構(gòu)建各種人源化或全人源Notch2抗體靶向藥物或抗體診斷標(biāo)記，用于相關(guān)疾病的治療與診斷。這對于相關(guān)疾病的預(yù)防與治療有非常重要的臨床應(yīng)用價值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及到靶向抗癌藥物的開發(fā)，屬于生物醫(yī)藥或診斷試劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

Notch信號在進(jìn)化上非常保守，對決定細(xì)胞的命運(yùn)起著關(guān)鍵作用。Notch信號參與調(diào)控各種正常和非正常的生理功能, 在許多腫瘤中發(fā)揮著很重要的調(diào)控作用，但是，在不同腫瘤中，Notch信號都可能發(fā)揮不同的作用。了解Notch信號在特定腫瘤中的作用及作用機(jī)理對尋找靶向抗癌藥物將非常有利。 如，在肝癌的研究中，越來越多的證據(jù)表明Notch信號與肝癌發(fā)生與維持有非常緊密的聯(lián)系。與肝癌緊密相關(guān)的乙肝病毒X蛋白(HBx)能夠激活Notch信號， Notch受體在絕大多數(shù)肝癌病人肝癌組織中也比周圍正常組織中表達(dá)量異常高，同時，激活Notch信號可促進(jìn)細(xì)胞生長和肝癌發(fā)生，而抑制Notch信號則可抑制細(xì)胞生長。Notch2在肝癌，白血病等癌癥細(xì)胞中作為癌基因發(fā)揮致癌作用。因此，Notch2可以作為一個受體靶點(diǎn)開發(fā)靶向抗腫瘤藥物。

單克隆抗體 (monoclonal antibody，mAb)是藥物開發(fā)的一個新的熱點(diǎn)方向。單克隆抗體是大分子蛋白，特異性很強(qiáng)，親和力很高，穩(wěn)定性很好。這些抗體可以用于疾病治療，疾病診斷或者健康檢查。目前，全球已有幾十個臨床用mAb藥物如adalimumab，這些藥物被用于抗腫瘤治療，自身免疫病等人類疾病。在全球生物藥物市場，單克隆抗體藥物市場快速增長，抗體藥物在未來全球藥物市場上大有可為。 本發(fā)明將開發(fā)人源化或全人源Notch2受體單克隆抗體，以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步開發(fā)抗體藥物或抗體診斷試劑。

小鼠（murine）和嵌合（chimeric）類單克隆抗體具有很強(qiáng)的免疫原性（immunogen），相關(guān)藥物應(yīng)用會誘導(dǎo)機(jī)體對外來抗體的免疫應(yīng)答，產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，藥物效果也很有限。 人源化和全人源單克隆抗體具有高度的人源特異性，大大降低機(jī)體識別對這些抗體的識別和免疫排斥，因而安全性大大提高。目前，開發(fā)人源化和全人源單克隆抗體技術(shù)也已出現(xiàn)，如噬菌體展示技術(shù)（phage display），轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)（transgenic mice）， 細(xì)胞展示技術(shù)，新克隆生物技術(shù)（neoclone biotechnology）等。

人源化和全人源單克隆抗體可以直接作為抗體藥物用于人類疾病治療，同時，也可以被用作藥物載體與其它非特異性，非選擇性藥物（如傳統(tǒng)的腫瘤化療藥物）聯(lián)合應(yīng)用，形成抗體藥物復(fù)合物（antibody-drug conjugates， ADCs）。這些抗體藥物復(fù)合物ADCs變成了抗原靶向的特異性藥物，進(jìn)一步提高藥物靶向性，減少對人體的副作用。這些人源化和全人源單克隆抗體也可用于與其它生物活性分子（如放射性同位素，核酸片段oligoDNA，多肽片段，siRNA，microRNA, 熒光分子，抗腫瘤藥物，免疫抑制劑，代謝調(diào)控因子等等）相連，構(gòu)成相應(yīng)的靶向復(fù)合物，廣泛應(yīng)用于疾病治療，疾病診斷和健康檢測等等。