[發明專利]人源化或全人源Notch2受體單克隆抗體藥物的開發及應用

在審

• 申請號: 201710016181.0
• 申請日: 2017-01-10
• 公開（公告）號: CN108285897A
• 公開（公告）日: 2018-07-17
• 發明（設計）人: 孫立春;易嵐;孫敬;喻翠云
• 申請（專利權）人: 南華大學
• 主分類號: C12N15/12
• 分類號: C12N15/12;C07K14/705;C07K16/28;A61K39/395;A61K47/68;A61K49/00;A61K51/10;A61P35/00
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1.根據權利要求1所述，其特征在于：Notch2是一個大分子的過膜蛋白，作為免疫原的Notch2特定序列片段可以是Notch2受體序列中的一段片段，例如，免疫原序列片段可以是，但不限于，CEKNRCQNGGTCVAQAMLGKATCRCASGF，TGEDCQYSTSHPCFVSRPCLNGGTCHMLSRDT等等，用于構建人源化或全人源Notch2單克隆抗體的Notch2免疫原可以是一個序列或多個序列，序列長度可以變化，不限于所列片段之序列長度，個別氨基酸也可以不同，可以(但不限于)通過計算機模擬，預測，軟件分析和實驗，篩選最佳Notch2特定序列片段作為免疫原（immunogen），通過(但不限于)，噬菌體展示（phage display），細胞展示技術，轉基因（transgenic）老鼠等技術獲得所要求的人源化或全人源Notch2單克隆抗體，并進一步開發人源化或全人源Notch2單克隆抗體藥物和單克隆抗體診斷試劑。

2.根據權利要求1，2，所述，其特征在于：人源化或全人源Notch2單克隆抗體藥物可以是，但不限于，Notch2單克隆抗體本身作為治療性抗體，或Notch2單克隆抗體復合物（如，但不限于，Notch2單克隆抗體納米材料復合物）。

3.根據權利要求1，2所述，其特征在于：人源化或全人源Notch2單克隆抗體藥物或診斷試劑可以是，但不限于，生物活性分子與Notch2單克隆抗體的復合物，其形式（formula）為A－B－mAb；在A－B-mAb復合物中，mAb代表人源化或全人源Notch2單克隆抗體；B為藥物（A）與抗體（mAb）之間的連接鏈（linkers），可以是（但不限于）肽（peptide），單個氨基酸，葡萄糖醛酸（glucuronides），腙（hydrazone），二硫橋（disulfide bridge），硫醚（thioether），螯合基團(chelating groups)等，也可以是可裂解的連接鏈（cleavable linkers）如Val-Ala,或非裂解的連接鏈（Non-cleavable linkers)，或兩個或多個聯合應用（如多肽與硫醚一起作為連接鏈，多肽連接鏈一端接螯合基團，另一端接硫醚，構成完整的連接鏈），將藥物與Notch2單克隆抗體連接在一起，連接鏈（linkers）的應用與策略主要基于不同抗體，不同藥物等多方面的考量，肽可以是（但不限于）含兩個或多個氨基酸（自然態氨基酸或修飾后的氨基酸），如D-Tyr，DTyr-DSer，DSer-Lys-D-Tyr，Val-Ala等，連接鏈B一端連接藥物（A），另一端連接抗體（mAb），在藥物（A）一側，連接鏈B的連接方式可以是，但不限于，葡萄糖醛酸（glucuronides），腙（hydrazone），二硫橋（disulfide bridge），硫醚（thioether），螯合基團(chelating groups)，可以更偏向于，但不限于，增加抗體復合物的的親水性，如，B可以帶有一聚合物（polymer）或親水聚合物（如polyethylene glycol,polyvinyl alcohol,polyvinyl acetate），或為其他連接鏈，在mAb一側，連接鏈B的連接方式也可以是，但并不限于，葡萄糖醛酸（glucuronides），腙（hydrazone），二硫橋（disulfide bridge），硫醚（thioether），螯合基團(chelating groups)等，A為生物活性分子，可以通過（但不限于）連接鏈（linkers）（B），如，二硫橋（disulfide bridge），腙（hydrazine），多肽，或者硫醚（thioether）等與Notch2單克隆抗體相連，A可以是（但不限于）， 治療藥物（therapeuticagents）, 細胞毒性藥物（cytotoxic agents）, 檢測標記（detectable labels）, 核酸（nucleic acid）（如核酸，核酸片段（nucleic acid fragment）或oligoDNA，oligoRNA等），活性多肽（biologically active peptide），以及螯合基團chelating groups等等。