[發明專利]一種磷酸西格列汀中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201710015635.2
• 申請日: 2017-01-10
• 公開（公告）號: CN106831783B
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發明（設計）人: 梁朝陽;汪靜莉
• 申請（專利權）人: 蘇利制藥科技江陰有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 江陰市揚子專利代理事務所(普通合伙) 32309
• 代理人: 隋玲玲

本發明涉及一種磷酸西格列汀中間體的合成方法，屬于有機合成技術領域。所述方法包括如下工藝步驟：以2,4,5?三氟苯乙酸、麥氏酸、N,N?二異丙基乙胺、DMAP、乙酰氯為原料合成5?羥基?[（2,4,5?三氟苯基）?亞乙基]?二甲基?[1,3]二氧?4,6?二酮的反應液，再加入3?(三氟甲基)?5,6,7,8?四氫?[1,2,4]三唑并[4,3?α]吡嗪鹽酸鹽、三氟乙酸得產品。本發明反應原料易得，反應過程操作簡單，反應設備要求低，反應條件相對溫和，收率、含量高，廢水、廢固較少，節約成本，適用于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種磷酸西格列汀中間體((2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮)的合成方法，屬有機合成技術領域。

背景技術

(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮，CAS No.:764667-65-4，分子結構：

它是合成磷酸西格列汀的重要中間體，磷酸西格列汀是第一個批準用于治療2型糖尿病的DPP-4抑制劑，可抑制β細胞凋亡，促進β細胞新生，增加2型糖尿病患者β細胞數量，明顯降低患者血糖，并且對磺脲類藥物失效的患者仍有顯著的降糖作用。磷酸西格列汀主要通過配合運動和飲食控制實現對2型糖尿病患者的血糖控制。當單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時,可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，在飲食和運動基礎上改善2型糖尿病患者的血糖控制。目前有文獻報道其制備方法，具體如下：

文獻WO2011025932報道的合成方法分兩步：

(一)、以2,4,5-三氟苯乙酸、麥氏酸、特戊酰氯為原料合成5-羥基-[(2,4,5-三氟苯基)-亞乙基]-二甲基-[1,3]二氧-4,6-二酮；

(二)、再將3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪鹽酸鹽，三氟乙酸加入前一步反應體系中合成(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮；

該方法反應的產物雜質較多，導致第二步反應后期不易析晶，容易出現無法析晶現象，產品純度不高，需要精制，從而導致總體收率偏低，且特戊酰氯成本較高，溶劑N,N-二甲基乙酰胺不易回收，后期廢固廢水量較大，處理成本也偏高，也不利于環保。

發明內容

本發明的目的在于提供一種操作簡便，產品收率高，成本更低的(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的合成方法。

本發明的目的是這樣實現的，一種磷酸西格列汀中間體的合成方法，所述方法是以2,4,5-三氟苯乙酸、麥氏酸、N,N-二異丙基乙胺、DMAP、乙酰氯、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪鹽酸鹽，三氟乙酸為起始原料，經過縮合、開環反應制得。

所述方法包括如下工藝步驟：

步驟一、縮合

將2,4,5-三氟苯乙酸、麥氏酸、N,N-二異丙基乙胺、DMAP加入到有機溶劑A中，氮氣保護，降溫-10～0℃后開始滴加乙酰氯，約2h滴畢，滴畢后升溫至0℃保溫反應5h，然后升溫至30～40℃，得到含有5-羥基-[(2,4,5-三氟苯基)-亞乙基]-二甲基-[1,3]二氧-4,6-二酮的反應液，不出料直接用下一步反應。