[發明專利]一種磷酸西格列汀中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201710015635.2
• 申請日: 2017-01-10
• 公開（公告）號: CN106831783B
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發明（設計）人: 梁朝陽;汪靜莉
• 申請（專利權）人: 蘇利制藥科技江陰有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 江陰市揚子專利代理事務所(普通合伙) 32309
• 代理人: 隋玲玲

1.一種磷酸西格列汀中間體的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

步驟一、縮合

將2,4,5-三氟苯乙酸3kg、麥氏酸2.5kg、N,N-二異丙基乙胺4.18kg、DMAP 0.154kg加入到有機溶劑A中，氮氣保護，降溫-10~0℃后開始滴加乙酰氯1.5kg，2h滴畢，滴畢后升溫至0℃保溫反應5h，然后升溫至30~40℃，得到含有5 -羥基- [（2,4,5-三氟苯基）-亞乙基] -二甲基- [1,3] 二氧-4,6-二酮的反應液，不出料直接用下一步反應；

步驟二、開環

將3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪鹽酸鹽3.6kg一次性加入步驟一的反應液中，控溫30~40℃攪拌0.5h后，開始滴加三氟乙酸0.54kg，1h滴畢，滴畢后升溫至55~60℃，保溫反應6~8h，保溫結束后，將反應液滴加至裝有18L含5%碳酸氫鈉的水溶液中，控溫10~15℃，3個小時滴完，滴畢后降溫至0~5℃，保溫2~3h，保溫結束后抽濾，并用1.5L的混合溶劑漂洗濾餅，混合溶劑中乙腈：水質量比=6:1，濾餅送至減壓烘箱干燥，控制溫度50~55℃，真空度≥0.085MPa，干燥后得到(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-1-(2,4，5-,三氟苯基)丁-2-酮的固體干品；

所述有機溶劑A為乙腈。