[發明專利]一種坎地沙坦的制備方法

在審

• 申請號: 201710015035.6
• 申請日: 2017-01-09
• 公開（公告）號: CN107056757A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 魯成憲;譙在銀;田健宏;車尚澤
• 申請（專利權）人: 峨眉山宏昇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10
• 代理公司: 成都頂峰專利事務所(普通合伙)51224
• 代理人: 楊軍

技術領域

本發明涉及一種坎地沙坦的制備方法。

背景技術

坎地沙坦(Candesartan)是一種長效血管緊張素Ⅱ亞型Ⅰ受(AT1)的拮抗劑，為非肽類藥物分子。為克服坎地沙坦口服不易吸收的缺點，其前藥——坎地沙坦酯(Candesartan cilexetil)已上市。坎地沙坦的化學名為2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1,1′-聯苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸。坎地沙坦酯的化學名為(±)-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1,1′-聯苯]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(環己氧基羰氧基)乙基。

現有制備坎地沙坦方法存在合成工藝復雜，污染較為嚴重。

發明內容

為了改善上述問題，本發明涉及一種坎地沙坦的制備方法。

本發明通過下述技術方案實現：

一種坎地沙坦的制備方法，其合成過程如下：

R1為甲基或乙基；R2為三苯甲基或叔丁基二甲基硅基，X為Cl-或Br-。

進一步地，化合物3是由2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸酯和四氮唑化合物，經N-烷基化反應；

具體是：在以堿作為縛酸劑條件下，并在有機溶劑中縮合反應，再經混合溶劑去除異構體，最后重結晶制得。

再進一步地，所述縛酸劑為NaH、K₂CO₃、叔丁醇鉀、三乙胺、甲醇鈉、KI中的任意一種，優選叔丁醇鉀；所述縛酸劑投料摩爾比例為0.1～3.0，優選0.5～1.5。

更進一步地，所述有機溶劑為甲苯、二氯甲烷、THF、乙腈、乙酸乙酯、DMAC中的任意一種，優選DMAC。

另外，所述混合溶劑為乙酸乙酯和環己烷，兩者體積比為10：1～3:1；或混合溶劑為THF與異丙醇，兩者體積比為5:1～1:2；或混合溶劑為乙酸乙酯和氯仿，兩者體積比為5:1～1:3。

此外，化合物4是由化合物3在酸性條件下，有機溶劑中加熱脫去三苯甲基保護基制得。

進一步地，化合物3制備化合物4時，所使用的酸為鹽酸、硫酸、氫氟酸、磷酸中的任意一種，優選鹽酸。

再進一步地，所述有機溶劑為甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、THF、甲醇、乙腈中的任意一種。

更進一步地，化合物3制備化合4時，反應溫度為0～100℃，優選40～80℃。

另外，化合物Ⅰ是由化合物4在醇溶液中堿性條件下水解，調酸后所得。

值得說明的是，化合物1+化合物2經N-烷基化反應得到化合物3，化合物3經脫保護反應得到化合物4，化合物4經酯水解反應得到坎地沙坦。

本發明與現有技術相比具有以下優點及有益效果：

本發明直接采用2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸酯為起始物料，引入四氮唑化合物，避免使用疊氮化鈉、三丁基氯化錫或三丁基疊氮化錫等毒害性大、環保壓力大的化合物，并較現有工藝步驟短，操作簡便，更有利于工業化生產。

附圖說明

圖1為坎地沙坦HPLC檢測圖譜。

圖2為坎地沙坦紅外檢測圖譜。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明作進一步說明，本發明的實施方式包括但不限于下列實施例。

實施例

一種坎地沙坦的制備方法，其合成過程如下：

其中，化合物3的具體制備如下：

在反應容器中加入1000mlDMAC，攪拌下加入2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯50g(化合物1)，N-(3-苯基甲基)-5-(4′-溴甲基聯苯-2-基)四氮唑126g(化合物2)，待溶清后，在氮氣保護下，緩慢加入叔丁醇鉀25.5g，反應溫度控制在60±5℃，反應3～4小時，待化合物1反應完成后，將反應液緩慢滴加入1000ml冰水中，滴加完畢后，在0～10℃保溫攪拌1小時。過濾，得粗品146g。經HPLC檢測，純度為85.6％，異構體10.2％。

純化方案一：

將50g粗品投入200ml乙酸乙酯/氯仿體積比為3:1的混合溶劑中，加熱攪拌至溶清，回流半小時，降溫至5～10℃析晶2小時，抽濾，干燥后得產品44.5g。HPLC檢測純度98.73％，異構體0.36％。

純化方案二：