[發明專利]一種恩雜魯胺的制備方法

在審

• 申請號: 201710014635.0
• 申請日: 2017-01-10
• 公開（公告）號: CN106800536A
• 公開（公告）日: 2017-06-06
• 發明（設計）人: 徐德鋒
• 申請（專利權）人: 南京慧博生物科技有限公司
• 主分類號: C07D233/86
• 分類號: C07D233/86
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司32224
• 代理人: 劉艷艷,董建林

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，具體涉及一種抗前列腺癌藥物恩雜魯胺的制備方法。

背景技術

前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)是一種常見的男性惡性腫瘤，近幾年來已快速上升為一種全球性腫瘤疾病，在許多歐美國家，前列腺癌發病率占男性惡性腫瘤第一位，死亡率占第二位。2015年在美國約有220，800例男性罹患前列腺癌，其中約20，710例患者死亡。在所有男性腫瘤中分別排第一位和第二位。近年來隨著前列腺癌早期診斷水平的提高，前列腺癌在我國發病率逐年上升，其將成為影響我國男性健康的常見惡性腫瘤。

前列腺癌早期是雄激素依賴性，雄激素去勢治療(Androgen Deprivation Therapy，ADT)是治療前列腺癌的首選治療方法，其中包括手術去勢法和化學去勢法。但幾乎所有患者在經歷12～18個月后出現耐藥現象，腫瘤轉移，發展為難以醫治且極易導致患者死亡的去雄激素抵抗型前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer，CRPC)。去勢抵抗型前列腺癌的發生發展牽涉到一系列復雜信號分子的相互作用，其中雄激素受體(Androgen Receptor,AR)的基因突變及過度表達為去勢抵抗型前列腺癌主要發展機制。

恩雜魯胺(enzalutamide，MDV3100)為第二代非甾體類雄性激素受體抑制劑，可以阻斷腫瘤細胞雄性激素受體信號通路傳導，是美國藥物開發商Medivation公司開發的新一代口服抗雄激素藥物，主要用于治療晚期前列腺癌(CRPC)患者(①Menon MP,Higano CS.,Enzalutamide,a second generation androgen receptor antagonist:development and clinical applications in prostate cancer.CurrOncol Rep.2013,15(2),69-75。②Chris Tran,SamedyOuk,Nicola J.et.al,Development of a Second-Generation Antiandrogen for Treatment of Advanced Prostate Cancer,Science,2009,324,787-790)，2012年獲得美國FDA批準上市。經統計恩雜魯胺市場銷售2013年5.8億美元、2014年10億美元、2015年22億美元。

式1：恩雜魯胺化學結構式

目前有文獻報道的恩雜魯胺合成路線主要有三條：方法一，美國學者Jung等報道以2-氟-4-硝基甲苯為原料，通過氧化、氯化、胺化和還原生成2-氟-4-(1，1-二甲基氰基)甲氨基苯甲酰甲胺；再與2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈反應進行環合生成產物恩雜魯胺(Jung ME,Ouk S,Yoo D,et.al,Journal ofMedicinal Chemistry 2010,53,2779)；方法二，美國Medivation公司專利報道以2-氟-4-溴苯甲酸為原料，通過氯化、甲胺化與2-氨基異丁酸進行Ullmann縮合反應生成2-(3-氟-4-甲氨甲酰基)苯氨基異丁酸，進行甲基化得2-(3-氟-4-甲氨甲酰基)苯氨基異丁酸甲酯，再與2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈反應進行環合生成產物恩雜魯胺。(Thompson A，Lamberson C，Greenfield S，W02011/106570A1，2011)；方法三以4-溴-2-氟苯甲酸為原料，通過酯化后與2-溴代異丁酸甲酯反應生成2-(3-氟-4-甲氧甲酰基)苯氨基異丁酸甲酯再與2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈進行環合生成4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑為烷-1-基)-2-氟-苯甲酸甲酯，再與甲胺反應制備恩雜魯胺(中國專利，恩雜魯胺的制備，CN 104803918A)；

其中方法一用了劇毒的丙酮合氫氰酸，縮合使用了微波反應器，不適合工業化生產；方法二使用了氯化亞銅催化下的Ullmann縮合反應，總收率低，廢水多，污染大；方法三使用劇毒的碘甲烷進行甲基化，生產成本高，難以工業化生產。

發明內容

目的：為解決現有技術的不足，本發明提供一種恩雜魯胺的制備方法，克服現有技術中恩雜魯胺制備過程中合成收率低，生產成本高和環境污染等問題，為清潔工藝生產技術，工藝操作簡便，適合大量制備抗前列腺癌藥物恩雜魯胺。