[發明專利]一種恩雜魯胺的制備方法

在審

• 申請號: 201710014635.0
• 申請日: 2017-01-10
• 公開（公告）號: CN106800536A
• 公開（公告）日: 2017-06-06
• 發明（設計）人: 徐德鋒
• 申請（專利權）人: 南京慧博生物科技有限公司
• 主分類號: C07D233/86
• 分類號: C07D233/86
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司32224
• 代理人: 劉艷艷,董建林

1.一種恩雜魯胺的制備方法，其特征在于，以2-氟-4-硝基苯甲酸為原料，經酯化和Pd/C加氫還原反應制備4-氨基-2-氟-苯甲酸酯，再與2-溴代異丁酸甲酯進行反應生成2-(3-氟-4-甲氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯，再與2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈進行環合和甲胺化反應生成恩雜魯胺。

2.根據權利要求1所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于：具體包括以下步驟：

步驟（1）：以2-氟-4-硝基苯甲酸為原料，加入醇類有機溶劑和酸性催化劑，反應液加熱回流反應16-48小時，TLC跟蹤反應，反應結束后，減壓蒸出大部分醇，冷卻，倒入水中，有沉淀析出，靜置，過濾，干燥后得2-氟-4-硝基苯甲酸酯；

步驟（2）：向步驟（1）制得的2-氟-4-硝基苯甲酸酯中加入有機溶劑和Pd/C催化劑，在室溫下除去氧氣，通入氫氣，在2-10大氣壓的環境中加氫反應4-8小時，反應完全結束后過濾回收Pd/C催化劑，濾液在減壓下回收有機溶劑，得4-氨基-2-氟苯甲酸酯；

步驟（3）：向步驟（2）制得的4-氨基-2-氟苯甲酸酯中加入2-溴代異丁酸甲酯和堿性催化劑，在120-150℃進行反應24-48小時反應生成2-(3-氟-4-甲氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯、(3-氟-4-乙氧甲酰基)苯氨基異丁酸甲酯或(3-氟-4-異丙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯；

步驟（4）：向步驟（3）制得的2-(3-氟-4-甲氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯、(3-氟-4-乙氧甲酰基)苯氨基異丁酸甲酯、(3-氟-4-異丙氧甲?；?苯氨基異丁酸甲酯中加入有機溶劑、2-三氟甲基-4-異硫氰基苯甲腈，在100-120℃進行反應8-12小時反應后，再加入甲醇和鹽酸水溶液進行環合，生成4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑為烷-1-基）-2-氟-苯甲酸酯；

步驟（5）：向步驟（4）制得的4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑為烷-1-基）-2-氟-苯甲酸酯中加入有機溶劑、甲胺水溶液，在100-120℃進行反應8-12小時反應生成恩雜魯胺。

3.根據權利要求2所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于：所述的醇類有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或幾種。

4.根據權利要求2所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于：所述酸性催化劑為硫酸、對甲基苯磺酸、干燥的氯化氫、磷酸中的一種或幾種。

5.根據權利要求2所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于：步驟（2）中的有機溶劑為甲醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯中的一種或幾種。

6.根據權利要求2所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于：步驟（3）中的堿性催化劑為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀、四丁基溴化胺、四丁基碘化胺中的一種或幾種。

7.根據權利要求2所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于：步驟（4）中的有機溶劑為吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、 4-甲基吡啶中的一種或幾種。

8.根據權利要求2所述的恩雜魯胺的制備方法，其特征在于：步驟（5）中的有機溶劑為乙腈、1,4-二氧六環、四氫呋喃、甲醇、乙醇中的一種或幾種。