[發明專利]皮考啉腙酸衍生物雙氧釩（V）配合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710013363.2
• 申請日: 2017-01-09
• 公開（公告）號: CN106749393A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 賈宇琦;盧麗萍;袁彩霞;朱苗力
• 申請（專利權）人: 山西大學
• 主分類號: C07F9/00
• 分類號: C07F9/00;A61K31/555;A61P3/10
• 代理公司: 山西五維專利事務所(有限公司)14105
• 代理人: 張福增

技術領域

本發明涉及金屬配合物，具體涉及一種皮考啉腙酸衍生物雙氧釩(V)配合物及其制備方法和應用。

背景技術

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)是生物體內細胞信號轉導過程中發揮重要作用的一類酶，它能夠特異性去除蛋白酪氨酸殘基上的磷酸基團，從而廣泛影響細胞生長、分化、遷移、凋亡和免疫應答等過程。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是第一個被發現和純化的PTP酶，它通過對胰島素受體及其底物的酪氨酸殘基去磷酸化，從而對胰島素信號轉導過程進行負調控。研究表明敲除PTP1B基因的小鼠對胰島素的敏感性和葡萄糖的耐受性都明顯增強并且正常生長。目前PTP1B被公認為是研發治療Ⅱ型糖尿病藥物的作用靶點。因此，尋找與PTP1B進行特異性結合和作用的小分子，研究小分子和PTP1B相互作用，則成為研發以PTP1B為靶點的新藥的基礎。

釩配合物具有類胰島素的作用，并且已經在糖尿病的治療中表現出了一定的效果。研究表明釩配合物的類胰島素作用與其對PTP1B的抑制有關。目前除BMOV外，一些氧釩配合物也具有類胰島素性質，但是配位形式為VO2(NNO)的配合物類胰島素性質報道較少，并且對于雙氧釩配合物對細胞內PTP1B活性的抑制的研究很少，所以我們制備并研究了基于PTP1B靶點的具有類胰島素性質的皮考啉腙酸衍生物雙氧釩(V)配合物，為糖尿病的治療提供了一種新的藥物開發途徑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種皮考啉腙酸衍生物雙氧釩(V)配合物及其制備方法，以及作為一

種PTP1B選擇性抑制劑和在制備抗糖尿病藥物中的應用。

本發明提供的一種皮考啉腙酸衍生物雙氧釩(V)配合物，分子式為：VO₂(HPPCH)，其中H₂PPCH為N'-皮考啉基皮考啉腙酸(N'-picolinoylpicolino-hydrazonic acid),該配合物結構式為：

本發明提供的一種皮考啉腙酸衍生物雙氧釩(V)配合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)將VOSO₄溶解于蒸餾水中，將上述溶液滴加到N'-(吡啶-2-亞甲基)吡啶甲酰肼的甲醇溶液中，VOSO₄與N'-(吡啶-2-亞甲基)吡啶甲酰肼的摩爾比為1-2:1，優選2:1；

(2)室溫攪拌8-10小時，過濾，得到紅棕色濾液，室溫緩慢揮發，3天后有紅棕色塊狀晶體析出。

本發明制備的皮考啉腙酸衍生物雙氧釩(V)配合物的晶體屬于單斜晶系，空間群為P2₁/c，晶胞參數為：α＝90.00°，β＝109.44(3)°,γ＝90.00°。

X射線粉末衍射證實該配合物晶體樣品均一穩定。電噴霧質譜表明該配合物在溶液中能夠穩定存在，其組分與固體一致。半數抑制濃度(IC₅₀)測定證明該配合物能夠高效且選擇性地抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性，蛋白免疫印跡實驗表明該配合物能夠強烈地增強人肝癌細胞(HepG2)內PTP1B底物的磷酸化水平，從而證明該配合物能夠有效抑制人肝癌細胞(HepG2)內PTP1B的活性。細胞毒性實驗表明該配合物的細胞毒性低于VOSO₄。因此，本發明的配合物不僅可用作高效低毒的蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制劑，而且可以在制備抗糖尿病藥物中應用。

本發明的優點和效果：

本發明的配合物生產成本較低，合成方法簡單，過程易控制，配合物穩定，晶體易得，產率高，能夠強烈抑制人肝癌細胞(HepG2)內的蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性，具有比VOSO₄更優越的抑制細胞內蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性的性能，且細胞毒性小于VOSO₄，為糖尿病治療提供了一種新的藥物開發途徑。

附圖說明

圖1本發明配合物VO₂(HPPCH)的晶體結構圖。

圖2本發明配合物VO₂(HPPCH)在298K的X射線粉末衍射圖(實驗及模擬圖)。

圖3本發明配合物VO₂(HPPCH)的電噴霧質譜圖。

圖4本發明配合物VO₂(HPPCH)抑制PTPs活性的IC₅₀值測定曲線。

圖5本發明配合物VO₂(HPPCH)、VOSO₄、配體對人肝癌細胞(HepG2)內PTP1B底物的影響。