[發明專利]氟比洛芬鈉的晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201710006525.X
• 申請日: 2017-01-05
• 公開（公告）號: CN106905143B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 王革;吳波;徐旻明;謝樹偉;陳蔚江
• 申請（專利權）人: 武漢先路醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07C51/43
• 分類號: C07C51/43;C07C51/50;C07C57/58
• 代理公司: 北京匯澤知識產權代理有限公司 11228
• 代理人: 程殿軍;張瑾

本發明提供了氟比洛芬鈉的三種晶型及其制備方法，具體而言，涉及了氟比洛芬鈉在固體狀態下存在有氟比洛芬鈉晶型Ⅰ、氟比洛芬鈉晶型Ⅱ和氟比洛芬鈉晶型Ⅲ三種形式，以及這三種晶型的結構表征和穩定性分析，為其作為藥物的穩定性研究提供了基礎科學的研究數據；本發明還設計了氟比洛芬鈉的三種晶型的制備方法，方法簡單，所得產物純度高，氟比洛芬鈉晶型Ⅰ和氟比洛芬鈉晶型Ⅲ中雜質含量均小于0.1％，氟比洛芬鈉晶型Ⅱ中雜質含量小于0.5％。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，具體涉及氟比洛芬鈉在固體狀態下存在的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ三種形式，以及三種晶型的制備方法。

背景技術

氟比洛芬鈉(為(RS)-2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸鈉鹽或(RS)-2-(2-氟聯苯-4-基)丙酸鈉鹽二水合物)是一種苯丙酸類非甾體抗炎鎮痛藥。動物研究證明具有鎮痛、解熱和消炎作用，其作用機制主要為抑制環氧合酶(COX)活性，阻斷前列腺素的合成，緩解炎癥反應。氟比洛芬鈉結構如下：

氟比洛芬鈉原料由美國博士倫公司生產，于1995年在美國上市。氟比洛芬鈉滴眼液(商品名：歐可芬)由美國眼力健公司研發生產，于1986年在美國上市，主要用于術后抗炎，治療激光小梁成形術后的炎癥反應和其他眼前段炎癥，預防和治療白內障人工晶狀體植入術后的黃斑囊樣水腫，也用于治療巨乳頭性結膜炎，抑制內眼手術中的瞳孔縮小。

目前尚未見氟比洛芬鈉晶體結構或者相關多晶型的文獻報道，而不同的晶體結構的藥物可能具有不同的穩定性，因此，本發明對氟比洛芬鈉的不同晶型進行了研究。

另外，現有制備氟比洛芬鈉的工藝生產中，氟比洛芬鈉產物的純度低，一般含有雜質A、雜質B、雜質C、雜質D和雜質E，上述雜質歐洲藥典規定限度分別為：0.5％，0.2％，0.2％，0.2％，0.2％，氟比洛芬鈉中含有這些雜質，會對藥物的性能有一定的影響。其中，雜質A：雜質B：雜質C：雜質D：雜質E：

發明內容

本發明的目的是提供三種不同結晶形式的氟比洛芬鈉晶型，分別為氟比洛芬鈉晶型Ⅰ、氟比洛芬鈉晶型Ⅱ和氟比洛芬鈉晶型Ⅲ，并研究了三種晶型的穩定性。

本發明提供了一種氟比洛芬鈉晶型，其結構如下：

(0≤x≤2)；

當x＝2時，為氟比洛芬鈉晶型Ⅰ，其粉末X-射線衍射圖中在11.9366、17.9017、18.2903、18.8732、19.7087、20.0002、21.2826、22.6621、23.9834、27.3060、27.8695、28.9770、29.5016、31.4252、32.1636、32.4744和36.1273度的2θ處顯示主峰；

當x＝0時，為氟比洛芬鈉晶型Ⅱ，其粉末X-射線衍射圖中在11.9172、13.1413、17.5520、18.7955、19.9419、21.9627、22.6621、23.9640和27.6752度的2θ處顯示主峰；

當0＜x＜2時，為氟比洛芬鈉晶型Ⅲ，其粉末X-射線衍射圖中在11.9172、13.1219、17.8823、19.7282、20.0002、21.2632、22.6427、23.9640和36.1079度的2θ處顯示主峰。

進一步的，上述氟比洛芬鈉晶型Ⅰ粉末X-射線衍射圖中在16.5207、17.0856、17.2994、17.4354、21.0689、22.2735、24.7800、26.5288、28.3164、30.0262、30.8229、35.2724、37.3903、37.9926和41.8593度的2θ處顯示次峰。