[發(fā)明專利]一種包載難溶性抗腫瘤藥物的聚合物納米膠束體系

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710006160.0
• 申請日: 2017-01-05
• 公開（公告）號: CN108245483A
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 深圳壹舟知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44331
• 代理人: 李兵

本發(fā)明公開了一種包載難溶性抗腫瘤藥物紫杉醇的聚合物納米膠束體系、制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明的納米膠束體系，以具有不同鏈長聚乙二醇(mPEG)和不同鏈長聚乳酸(PLA)的疏水段鉸鏈的兩親性多聚物為載體，再包載疏水性藥物紫杉醇而制得。(mPEG?PLA)的納米膠束其藥物載體以疏水性的聚乳酸為內(nèi)核，以親水性的聚乙二醇為外殼；所裝載的化療藥物為紫杉醇。本發(fā)明的聚合物膠束納米體系實驗結(jié)果表明具有良好的生物相容性，與游離藥物相比，大大降低了化療藥物的毒副作用，可用于制備治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種包載難溶性抗腫瘤藥物的聚合物納米膠束體系、其制備方法以及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

傳統(tǒng)癌癥治療方法雖然已取得了一些可觀的成效，但是徹底治愈和消除癌癥仍然是當(dāng)前社會醫(yī)療和人口健康的重大挑戰(zhàn)之一。基于納米技術(shù)的抗腫瘤治療給癌癥患者帶來新的希望，與傳統(tǒng)的化療相比，納米醫(yī)藥載體有以下幾個優(yōu)勢：體內(nèi)較穩(wěn)定，對正常組織毒副作用低，可以實現(xiàn)藥物可控釋放，提高生物利用度。然而，基于傳統(tǒng)納米載藥體系發(fā)展仍然不完善，受到體內(nèi)外很大因素限制。

膠束化的抗腫瘤制劑NK911、NK105已進入臨床試驗，其中，基于PEG和可降解嵌段多聚物(PCL、PLA等)的膠束應(yīng)用最為廣泛，已被美國FDA批準(zhǔn)用于臨床。例如，韓國三星集團研發(fā)的基于PEG-PLA/PCL的納米膠束制劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床：但是其血清穩(wěn)定性及瘤內(nèi)富集仍然不夠。為進一步增強其性能，加載紫杉醇的PEG-PLA多聚物膠束，星形膽酸修飾的多聚物膠束，以及PH-敏感的mPEG-b-(PLA-co-PAE)嵌段物膠束已有文獻報道，他們有較高的藥物加載量以及快速和靶向的藥物釋放。因此，通過兩親性聚合物膠束能夠解決膠束體系的穩(wěn)定性及提高載藥量。與其他納米膠束相比，聚合物膠束具有強大的增溶能力，制得的聚合物膠束可過濾除菌，進一步制成凍干制劑，在儲存時間和易用性方面都得到很大提高。

紫杉醇(paclitaxel，taxo1)是由紅豆杉屬植物中提取的一種二萜類化合物，被認為是目前市場上最有效的抗癌藥物之一，臨床試驗顯示紫杉醇能夠治療多種癌癥，包括卵巢癌、乳腺癌、頭頸癌、非小細胞肺癌等。由于紫杉醇在水溶液中溶解度極低，臨床上將其增溶在聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇(50：50，v/v)的混合物中。然而，與該載體相關(guān)的毒副作用，如過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性，影響了紫杉醇的廣泛應(yīng)用。將紫杉醇制成脂質(zhì)體，能夠提高它的溶解度，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，從而提高紫杉醇的療效，同時還能降低藥物的毒性。

專利文獻CN102218027公開了一種包載難溶性抗腫瘤藥物的聚合物膠束凍干制劑，其中藥物與聚合物材料的質(zhì)量比為1％—28％，遠低于本發(fā)明的藥物與聚合物質(zhì)量比，PEG：PLA的嵌段比為1：0.5-1.5即2：1-1：1.5，沒有公開PEG：PLA比例為2.6：1、1：2.6，其中該文獻中聚酯片段長度為1000-3000，遠大于本申請聚乳酸的分子量范圍1800-5000，藥效數(shù)據(jù)采用不同細胞系，腫瘤治療方案不同，實驗數(shù)據(jù)也有差異。

專利文獻US6322805公開了一種生物可降解的聚合膠束型藥物組合物及其制備方法，但其疏水共聚物部分為PLA、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己內(nèi)酯混合物，不同于本發(fā)明，并且不便于制備成藥物。

專利文獻US2003014184盡管公開了mPEG-PLA，但僅是為了說明沒有加帽Bz和Ac的包封率高，與本發(fā)明有著本質(zhì)的區(qū)別，并且治療效果不盡如人意。

專利文獻US5439686公開了一種難溶性藥物的給藥方案，但是其PEG需要以巰基或二硫鍵連接，并且僅有藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，無從判斷其藥效。

專利文獻CN100998870公開了一種增加藥物溶解度的方案，其中需要脂質(zhì)作為必要成分存在，并且僅有制劑穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，缺乏關(guān)鍵的藥效數(shù)據(jù)。

發(fā)明內(nèi)容