[發(fā)明專利]一種包載難溶性抗腫瘤藥物的聚合物納米膠束體系在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201710006160.0 | 申請(qǐng)日： | 2017-01-05 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN108245483A | 公開（公告）日： | 2018-07-06 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 不公告發(fā)明人 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | A61K9/107 | 分類號(hào)： | A61K9/107;A61K47/34;A61K31/337;A61P35/00 |
| 代理公司： | 深圳壹舟知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44331 | 代理人： | 李兵 |
| 地址： | 200433 *** | 國(guó)省代碼： | 上海;31 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 紫杉醇 包載 聚合物納米膠束 抗腫瘤藥物 化療藥物 聚乙二醇 納米膠束 聚乳酸 難溶性 鏈長(zhǎng) 制備 聚合物膠束 生物相容性 疏水性藥物 治療卵巢癌 毒副作用 納米體系 藥物載體 游離藥物 多聚物 兩親性 親水性 疏水段 疏水性 乳腺癌 鉸鏈 可用 內(nèi)核 胃癌 肺癌 裝載 應(yīng)用 | ||
1.一種包載難溶性抗腫瘤藥物的聚合物納米膠束體系，其特征在于，以兩親性嵌段共聚物為載體，制成納米膠束，將難溶性抗腫瘤藥物載入膠束中，獲得包載難溶性抗腫瘤藥物的聚合物納米膠束體系，所述的兩親性嵌段共聚物為聚乙二醇mPEG-聚乳酸PLA嵌段共聚物，其中聚乙二醇分子量范圍為2000-5000，聚乳酸分子量范圍為1800-5000，聚乙二醇與聚乳酸的嵌段比例為約1：3至3：1；優(yōu)選為2.6：1至1：2.6；更優(yōu)選為1：2.6；甚至更優(yōu)選為1：1.04；最優(yōu)選為1.06：1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種包載難溶性抗腫瘤藥物的聚合物納米膠束體系，其特征在于，所述的難溶性抗腫瘤藥物為紫杉醇或多西紫杉醇，優(yōu)選為紫杉醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種包載難溶性抗腫瘤藥物的聚合物納米膠束體系，其特征在于，所述的納米膠束包封率為約10％～95％，優(yōu)選50％—95％，更優(yōu)選60％—95％，最優(yōu)選約95％；載藥量為約5％—50％，優(yōu)選25％—50％，更優(yōu)選30％—50％，最優(yōu)選約50％；粒徑分布為約10—600nm，優(yōu)選為約30～110nm，更優(yōu)選為約50nm；分布系數(shù)＜0.3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種包載難溶性抗腫瘤藥物的聚合物納米膠束體系，其特征在于，所述的包載難溶性抗腫瘤藥物的聚合物納米膠束采用透析法，旋蒸法，和/或薄膜水化法制備。
5.一種制備如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)中所述的一種包載難溶性抗腫瘤藥物的聚合物納米膠束體系的方法，其特征在于，包括以下步驟：
A、兩親性嵌段聚合物的合成；
B、載藥聚合物納米膠束的合成。
6.一種如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟A包括：
用充分干燥的聚乙二醇在真空條件下引發(fā)聚乳酸聚合制備嵌段共聚物，真空度要求＜1mmHg，溫度控制在130℃以上，聚合時(shí)間為1-12h；反應(yīng)結(jié)束后未反應(yīng)的單體加水除去，重金屬催化劑通過加速離心的方法除去，制得嵌段共聚物；其中嵌段聚合物的PDI＜1.2，未反應(yīng)單體殘留量＜0.01％，重金屬殘留量＜1ppm；催化劑＜10ppm。
7.一種如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟B包括：
透析法制備聚合物納米膠束是將聚合物溶于有機(jī)溶劑與藥物溶于有機(jī)溶劑，充分混合，加入到透析膜中用乙醇和純水的混合液進(jìn)行透析，一段足夠時(shí)間后，換上蒸水透析。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)溶劑為以下溶劑中的一種或者多種的混合物：二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃，乙腈，乙醇，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，優(yōu)選的為：乙腈，二氯甲烷，三氯甲烷中的一種或者多種的混合物，更優(yōu)選為N,N-二甲基乙酰胺；所述的透析膜分子量為1KD-160KD，優(yōu)選的為1KD。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備一種包載難溶性抗腫瘤藥物的聚合物納米膠束體系的方法，其特征在于，
所述的步驟A具體聚合過程如下：
mPEG2000(30g)蒸餾除水后溶解到150mL干燥甲苯中，加熱到75℃加入聚乳酸(28.8g)，反應(yīng)24小時(shí)后體系冷卻，于室溫下加入冷的乙醚沉淀析出的固體經(jīng)多次過濾，室溫下真空干燥24小時(shí)；
所述的步驟B具體聚合過程如下：
稱取2mg紫杉醇溶于1mL DMAC中半小時(shí)使其充分溶解，稱取2mg嵌段聚合物溶于1mLDMAC中使其完全溶解，分別取1mL溶液1：1混合，剪5CM分子量為1KD的透析膜乙醇：純水＝3:7進(jìn)行透析，三小時(shí)后換上蒸水透析，六小時(shí)后收集透析液。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的一種包載難溶性抗腫瘤藥物的聚合物納米膠束體系在制備治療人或哺乳動(dòng)物疾病的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述疾病為耐藥乳腺癌、肺癌、胃癌或卵巢癌。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的一種包載難溶性抗腫瘤藥物的聚合物納米膠束體系的應(yīng)用，其特征在于，以卵巢癌動(dòng)物為疾病模型。
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