[發明專利]一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法有效

申請號：	201710005963.4	申請日：	2017-01-05
公開（公告）號：	CN106632484B	公開（公告）日：	2020-06-12
發明（設計）人：	趙躍;陳力;譚學優;袁利	申請（專利權）人：	上海厚璞生物科技有限公司
主分類號：	C07F9/6561	分類號：	C07F9/6561
代理公司：	北京久維律師事務所 11582	代理人：	邢江峰
地址：	200120 上海市浦東***	國省代碼：	上海;31
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種替諾福韋艾拉酚胺制備方法
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【說明書】：

本發明公開了一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法，具體步驟如下：PMPA經過與氯化試劑加熱反應得到PMPA?2Cl；PMPA?2Cl通過一鍋法先后與苯酚和L?丙氨酸異丙酯反應得到TAF?RS；TAF?RS經過純化得到替諾福韋艾拉酚胺；所述氯化試劑為氯化亞砜、三氯化磷、無氯化磷、草酰氯中的一種；一鍋法是在?30～?20℃條件下，在有機溶劑中將PMPA?2Cl在有機堿存在下先與苯酚反應后，再加入L?丙氨酸異丙酯反應。本發明的合成工藝，避免繁瑣的操作流程，簡化了反應步驟，且原料易得，反應溫和，成本較低，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物合成技術領域，具體是一種替諾福韋艾拉酚胺的制備方法。

背景技術

富馬酸替諾福韋酯(TDF){9-R-[(2-膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤}是人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)復制的強力體外體內抑制劑，一種核苷酸類抗病毒藥。它不僅能抑制病毒復制所需要酶的合成，而且能作為底物類似物參與競爭，摻入病毒復制的DNA中，阻斷DNA鏈的延長，從而抑制病毒復制，是近年來發展較快的一類抗病毒藥，已成為全球醫藥市場范圍內令人矚目的藥物之一。

富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)是比富馬酸替諾福韋酯(TDF)更新一代的替諾福韋(TFV)前藥。臨床數據顯示：TAF比TDF劑量小10倍而清除病毒的能力相當，且有更高的安全性與耐受性。目前，含有TAF的四種治療艾滋病的復方藥物已經先后獲得美國FDA的批準上市；另外，單方以TAF為活性成分的乙肝（HBV）治療藥物也在2016年11月獲得美國FDA的批準上市，被認為是迄今為止最好的治療乙肝（HBV）的藥物。

替諾福韋艾拉酚胺是富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(TAF)的游離堿形式，目前文獻報道過的合成路線主要有三條。

合成路線1(參見CN103732594，CN100402539，US7390791B)：

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合成路線2(參見WO2012053917(US20130316970))：

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合成路線3（參見CN201510206002）：

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路線1以亞磷酸二乙酯為原料，經與多聚甲醛縮合、酯化制得中間體(C)，在烷氧基鎂催化下與(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤縮合得中間體(F)，經水解得中間體(G)(替諾福韋)，再經酯化得半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺關鍵中間體(3)，再經氯化、縮合、結晶制得替諾福韋艾拉酚胺。操作步驟較為繁瑣，收率也不高。

路線2提及以亞磷酸二苯酯為原料，經與氯甲基芐醚縮合，再經水解、氯化、縮合、拆分、脫保護、酯化，制得酰氧基甲基膦酸酯，在堿性條件下與(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤縮合得到替諾福韋艾拉酚胺，但無具體的說明實例。

路線2中所用到脫保護條件需要使用貴金屬催化氫化，對設備要求較高。

路線3中主要對替諾福韋艾拉酚胺的關鍵中間體的合成方法進行了改進，將得到的磷酸二苯酯水解一個苯酯得到關鍵中間體。該方法有一定的借鑒意義，但是起始物料（1）并沒有規模化的供應，需要通過兩步反應合成。