[發明專利]一種替米沙坦氨氯地平速釋片及其制備方法

有效

• 申請號: 201710002979.X
• 申請日: 2017-01-04
• 公開（公告）號: CN106619552B
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發明（設計）人: 盧駿;姜艷;馮巖;吳濤;師健鑫
• 申請（專利權）人: 北京匯誠瑞祥醫藥技術有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/28;A61K31/4422;A61K31/4184;A61K47/26;A61K47/04;A61P9/12
• 代理公司: 北京精金石專利代理事務所(普通合伙) 11470
• 代理人: 劉曄

本發明提供了一種替米沙坦氨氯地平速釋片，包含替米沙坦層、隔離層和氨氯地平層，其中：(a)、替米沙坦層包含替米沙坦固體分散體、葡甲胺、填充劑、崩解劑和潤滑劑；(b)、隔離層包含淀粉、糊精、乙基纖維素和潤滑劑；(c)、氨氯地平層包含苯磺酸氨氯地平微粉、填充劑、崩解劑和潤滑劑。該片劑不僅能同時快速釋放替米沙坦和苯磺酸氨氯地平，并且片劑的儲存穩定性好。

技術領域

本發明涉及醫藥領域藥物制劑技術。更具體地，涉及一種替米沙坦氨氯地平速釋片及其制備方法。

背景技術

替米沙坦(Telmisartan)是一種特異性血管緊張素II受體(AT1型)拮抗劑，化學名稱是4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}聯苯基-2-羧酸。替米沙坦替代血管緊張素II受體與AT1受體亞型(已知的血管緊張素II作用位點)高親和性結合。替米沙坦在AT1受體位點無任何部位激動劑效應，替米沙坦選擇性與AT1受體結合，該結合作用持久。替米沙坦對其他受體(包括AT2和其它特征更少的AT受體)無親和力。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。替米沙坦不抑制血管緊張素轉換酶II，該酶亦可降解緩激肽作用增強導致的不良反應。在人體給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素II引起的血壓升高。抑制效應持續24小時，在48小時仍可測到。首劑替米沙坦后3小時內降壓效應逐漸明顯。在治療開始后4周可獲得最大降壓效果，并可在長期治療中維持。替米沙坦治療如突然中斷，數天后血壓逐漸恢復到治療前水平，而不出現反彈性高血壓。

苯磺酸氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑，化學名為3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽。氨氯地平選擇性抑制鈣離子跨膜進入平滑肌細胞和心肌細胞，對平滑肌的作用大于心肌。其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點結合和解離的漸進性速率，因此藥理作用逐漸產生。屬于外周動脈擴張劑，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。治療劑量下，體外實驗可觀察到負性肌力作用。截止目前大量的臨床應用都證實了本品的抗高血壓作用。輕中度高血壓患者每日服藥一次，可以24小時降低臥位和立位血壓，長期使用不引起心率或血漿兒茶酚胺顯著改變。在中國專利申請CN 200510052246中，申請人指出替米沙坦和氨氯地平可以聯合使用，治療原發性高血壓。

作為一種聯合使用的治療藥物，合理、方便的使用劑型是達到最佳治療效果的關鍵步驟之一。替米沙坦是白色結晶粉末，幾乎不溶于水，溶于強堿。因此，為了使替米沙坦在體內得到良好的溶出，通常需要和堿性輔料共同組成組合物，達到提高溶解度的目的。但是，堿性物質會顯著影響氨氯地平的穩定性，造成有關雜質的增加，也降低了氨氯地平的有效含量。

在中國專利申請CN200580033928中，采用膠囊、膜衣和雙層片技術將堿性的替米沙坦制劑與氨氯地平分開。但是，由于替米沙坦層中強堿性物質的含量較大，且沒有對替米沙坦層和氨氯地平層進行有效的隔離，因此仍然存在氨氯地平穩定性受影響的風險，并且兩種活性物質的溶出速率沒有達到滿意的水平。

在中國專利申請CN201110419520中，將替米沙坦與藥學上可接受的輔料作為素片，苯磺酸氨氯地平分散在包衣材料中，在素片與包衣材料之間，存在含有乳糖或者氯化鈉或者乙基纖維素或者山梨醇的包衣材料。該申請指出可有效阻止替米沙坦素片中含有的堿性物質對苯磺酸氨氯地平造成的降解，并能出乎意料的到達藥物快速溶出的目的。但是，由于含苯磺酸氨氯地平的包衣材料包覆于含替米沙坦的素片外，導致兩種活性物質不能同時迅速溶出，從而影響了藥物的協同使用效果。

因此，仍然需要對含替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的復方制劑進行研究，使得兩種藥物既能同時快速溶出，并且不會出現儲存過程中苯磺酸氨氯地平穩定性降低的問題。

發明內容