[發明專利]一種雙取代芳基類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201710001729.4
• 申請日: 2017-01-03
• 公開（公告）號: CN106800547B
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 金永生;董懷懷;王元花;彭雪米;姚淞允;趙菲;張大志;姜遠英
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D333/22
• 分類號: C07D333/22;C07C49/248;C07C49/747;C07D405/14;C07D213/68;C07D409/14;C07D261/08;C07D307/52;C07D231/12;A61K31/381;A61K31/12;A61K31/122;A61K
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 周春洪

本發明涉及一種雙取代芳基類化合物及其應用，所述的雙取代芳基類化合物結構如式I、II或III所示，通過實驗驗證發現該類雙取代芳基類化合物可以與唑類抗真菌藥物共同使用，可提高耐藥菌對唑類藥物的敏感性，實現逆轉耐藥，因此本發明為臨床耐藥真菌的治療提供了一種新途徑。

技術領域

本發明涉及藥物化合物技術領域，具體地說，涉及一種雙取代芳基類化合物及其在制備抗真菌和協同抗真菌藥物中的應用。

背景技術

真菌病，即由真菌引起的疾病。作為一類廣泛存在于自然界中的真核生物，真菌可感染人體的不同部位。從臨床的致病情況上看，真菌病可分為淺部真菌病和深部真菌病兩大類。抗生素濫用等諸多的問題導致細菌和真菌間正常的菌叢共生關系遭到一定的破壞；其次，器官移植手術也越來越多的在臨床開展，術后免疫抑制劑的使用影響了機體正常的免疫功能，使人體對真菌的抵抗力降低。以上問題令深部臟器的真菌感染發病率越來越高，也越發嚴重。白色念珠菌是真菌感染的主要病因。但是近年來隨著抗真菌藥物的大量使用，真菌對藥物的耐藥性逐漸增加。對氟康唑有耐藥作用的菌株通常會對其他唑類藥物產生交叉耐藥作用，使得對于治療白色念珠菌感染方面的臨床藥物選擇十分困難。因此，尋找抗真菌藥物耐藥逆轉劑，與現有藥物產生協同的抗真菌作用以提高真菌對藥物的敏感性，是一種提高目前現有藥物的治療效果的重要方法。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種具有協同作用抗耐藥真菌的雙取代芳基類化合物。

本發明的再一的目的是，提供所述的雙取代芳基類化合物的水合物或其藥理學上允許的鹽。

本發明的另一的目的是，提供一種藥物組合物。

本發明的第四個目的是，提供所述的雙取代芳基類化合物，或所述的水合物或其藥理學上允許的鹽的用途。

為實現上述第一個目的，本發明采取的技術方案是：

一種具有協同作用抗耐藥真菌的雙取代芳基類化合物，所述的雙取代芳基類化合物的結構如式I、II或III所示：

式I中各基團的取代情況選自下列中的一種：

(1)n＝0，m＝0，X＝氧，Y不存在，Ar選自3,4-二羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基和2-噻吩基；

(2)n＝1，m＝0，Z不存在，X＝氧，Y不存在，Ar選自3,4-二羥基苯基、3-羥基苯基和4-羥基苯基；

(3)n＝1，m＝0，Z＝CH₂，X＝氧，Y不存在，Ar選自3,4-二羥基苯基、3-羥基苯基和4-羥基苯基；

(4)n＝1，m＝0，Z＝NH，X＝氧，Y不存在，Ar選自3,4-亞甲二氧基苯基、對二甲氨基苯基、3,4-二甲氧基苯基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對碘苯基和對三氟甲基苯基；

(5)n＝1，m＝0，Z＝N-甲基，X＝氧，Y不存在，Ar選自3,4-亞甲二氧基苯基、對二甲氨基苯基、2-噻吩基、對甲氧基苯基、2-呋喃基、對氟苯基、對氯苯基、對溴苯基、對碘苯基和對三氟甲基苯基；

(6)n＝1，m＝0，Z＝N-乙基、N-丙基或N-丁基，X＝氧，Y不存在，Ar選自對二甲氨基苯基、對二乙氨基苯基和對二丙氨基苯基；

(7)n＝1，m＝0，Z＝N-乙酰基、N-丙酰基或N-丁酰基，X＝氧，Y不存在，Ar選自2-噻吩基、2-呋喃基和對三氟甲基苯基；

(8)n＝1，m＝0，Z不存在，X＝N-OH，Y不存在，Ar選自2-呋喃基；

(9)n＝0，m＝1，X＝氮，Y＝氧，Ar選自3,4-二羥基苯基、3-羥基苯基和4-羥基苯基；