[發(fā)明專利]治療實體瘤的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680090847.0
• 申請日: 2016-11-18
• 公開（公告）號: CN109963847A
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發(fā)明（設計）人: 戚川;徐建明
• 申請（專利權）人: 和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/513;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

本發(fā)明涉及治療患者的實體瘤，如神經內分泌瘤的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量的屬VEGFR 1、2和3、FGFR 1和CSF1R抑制劑的化合物，如N?(2?(二甲氨基)乙基)?1?(3?((4?((2?甲基?1H?吲哚?5?基)氧基)嘧啶?2?基)氨基)苯基)?甲磺酰胺。

血管內皮生長因子(VEGF)和成纖維細胞生長因子(FGF)介導的通路在腫瘤血管生成中發(fā)揮著關鍵作用(1,2)。腫瘤細胞分泌的VEGF和FGF可促進內皮細胞的快速增殖和堆積，導致形成過量和粗糙的血管(3)。這些血管為腫瘤供應氧氣和營養(yǎng)素，并促進腫瘤細胞滲入血液循環(huán)，進而導致腫瘤生長加快和腫瘤轉移風險(3)。盡管VEGF受體(VEGFR)靶向療法已被確立為多種類型腫瘤的重要治療選擇，但由于靶向作用于替代分子通路的耐藥機制的形成，仍有許多患者對治療無反應或僅在相對較短的時間內有反應(4)。

有關證據提示，在給予抗VEGF治療后，部分腫瘤中的FGF分泌可能增加，進而刺激內皮細胞增殖，促進腫瘤血管新生并繞過VEGF信號通路(4,5)。此外，還有證據顯示，VEGFR、FGF受體(FGFRs)和集落刺激因子1受體(CSF1R，又稱為Fms)在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮作用。腫瘤分泌的VEGF可激活T細胞中的VEGFR信號通路，這可導致程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)受體過度表達，進而降低T細胞的抗腫瘤活性(6)。近期，已證實FGFR和CSF1R在誘導腫瘤相關巨噬細胞的增殖和分化中起作用，進而促進腫瘤免疫逃逸(7)。

同時阻斷VEGFR、FGFR和CSF1R介導的通路的多激酶靶向療法或許能夠更加有效地抑制腫瘤新生血管的生成和腫瘤免疫逃逸，故而代表著癌癥治療頗具吸引力的治療策略。

式A的化合物((“化合物A”與“式A的化合物”在此可互換)，即N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-甲磺酰胺和/或其藥學上可接受的鹽已在編號為13/510,249的美國專利申請(’249申請)中披露；該申請是申請日為2010年11月23日的PCT/CN2010/078997的國家階段申請，當前授權的美國專利號為8,658,658(’658專利)。’658專利在此以全文引用的形式納入。

N-(2-(二甲氨基)乙基)-1-(3-((4-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-甲磺酰胺

化合物A是VEGFR 1、2和3、FGFR 1和CSF1R的一種選擇性、強效小分子酪氨酸激酶抑制劑(8)，在廣泛激酶篩查中已證實該化合物的選擇性(參見補充表格1)。首次人體研究的目的是確定化合物A的最大耐受劑量(MTD)和推薦劑量，以便在晚期實體瘤患者中開展關于化合物A的進一步II期研究。此外，該研究還旨在考察化合物A的安全性、藥代動力學(PK)和腫瘤緩解情況。

補充表格1.化合物A的激酶選擇性概況

CSF1R＝集落刺激因子1受體；FGFR＝成纖維細胞生長因子；FLT3＝fms相關酪氨酸激酶3；IC₅₀＝半數最大抑制濃度；TrkB＝原肌球蛋白受體激酶B；VEGFR＝血管內皮生長因子受體

第一個方面，提供一種治療患者的實體瘤的方法，包括向有需要的患者給藥治療有效量的屬VEGFR 1、2和3、FGFR 1和CSF1R抑制劑的化合物。在一些實施方案中，該化合物為化合物A。在一些實施方案中，實體瘤為神經內分泌瘤(NET)。