[發明專利]用于制備4-氨基茚滿衍生物和相關氨基茚滿酰胺的方法

有效

• 申請號: 201680084469.5
• 申請日: 2016-04-15
• 公開（公告）號: CN109071439B
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發明（設計）人: 保羅·貝蘭迪;詹保羅·扎納爾迪;拉溫德拉·維特豪爾·達塔爾;霍茨卡林加姆·德瓦拉詹;斯瓦米納森·穆拉利;納拉亞納·斯瓦米
• 申請（專利權）人: I-F產品協作基金會
• 主分類號: C07D211/60
• 分類號: C07D211/60;A01N43/42
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉;蔡勝有

本發明涉及用于制備式(I)的4?氨基茚滿衍生物的方法(I)。本發明還涉及用于從通過上述方法獲得的式(I)的4?氨基茚滿衍生物中間體開始制備具有殺真菌活性的式(II)的氨基茚滿酰胺的方法(II)。

本發明涉及用于制備式(I)的4-氨基茚滿衍生物的方法。

本發明還涉及用于從通過上述方法獲得的式(I)的4-氨基茚滿衍生物中間體開始制備具有殺真菌活性的式(II)的氨基茚滿酰胺的方法。

背景技術

氨基茚滿酰胺及其制備方法已被廣泛報道于現有技術中，例如在JP1070479、JP1117864、JP1313402、JP2157266、JP2249966、JP3077381、JP62096471、EP199822、EP256503、EP276177、EP280275、EP569912、US5093347、WO01/53259、WO2004/018438、WO2004/039789、WO2004/072023、WO2004/103975、WO2005/075452、WO2012/084812以及WO2013/186325中。

特別地，WO2013/186325公開了化合物3-二氟甲基-N-(7-氟-1,1,3-三甲基-4-茚滿基)-1-甲基-4-吡唑甲酰胺可以從4-氟苯胺和丙酮開始以四步來制備。首先使這兩種化合物縮合在一起以形成經取代的二氫喹啉，然后使經取代的二氫喹啉氫化以提供相應的四氫喹啉。然后使四氫喹啉與吡唑羧酸衍生物反應并使所得化合物經受酸重排以提供相應的氨基茚滿酰胺衍生物。4步制備報道于下面方案1中。

方案1

然而，所述方法是不令人滿意的，原因是從化學的角度來看，四氫喹啉環中的仲胺很難酰化；因此，需要強加反應條件例如添加過量的堿以及使用氯化有機溶劑，以獲得相應的酰基四氫喹啉。此外，該方法的總產率相對較低且導致吡唑酰基氯衍生物(其為昂貴的物質)的顯著損失。

還已知4-氨基茚滿衍生物可以用作用于合成氨基茚滿酰胺衍生物的關鍵中間體。這樣的合成的實例可以在EP199822中找到，EP199822公開了可以通過吡唑羧酸鹵化物與4-氨基茚滿衍生物之間的縮合反應獲得氨基茚滿酰胺衍生物，如下面方案2所報道。

方案2

然而，在EP199822中沒有關于用于制備4-氨基茚滿衍生物的合成途徑的指示。

很少有現有技術文獻實際地描述用于制備這樣的4-氨基茚滿衍生物的方法。

例如，EP654464公開了非對映異構體富集形式的4-氨基茚滿衍生物可以以四步獲得，如方案3所報道：i)二氫喹啉與具有手性中心(在下面方案中用*表示)和末端離去基團LG二者的羧酸衍生物之間的縮合；ii)催化氫化以提供相應的四氫喹啉；iii)添加強酸以獲得相應的4-氨基茚滿衍生物；以及iv)酰胺鍵的水解。

方案3

然而，從工業的角度來看，上述用于制備4-氨基茚滿衍生物的方法是不令人滿意的，原因是其需要對每個步驟使用不同的溶劑(即，第9頁實施例1Route N.1中的四氫呋喃、甲醇和硫酸+水+乙酸)。因此，在任何單一反應步驟結束時將進行另外的操作以避免例如，由于剩余的化學品或溶劑所引起的后續反應混合物的污染。

此外，酰基二氫喹啉和相應的四氫喹啉在非極性溶劑(例如脂族烴)中幾乎不溶。因此，為了使酰基二氫喹啉完全轉化為相應的四氫喹啉，需要較高的反應溫度或稀釋反應混合物。

因此期望提供將降低成本和生產時間的用于大規模制備氨基茚滿衍生物(特別是氨基茚滿酰胺)的更容易的方法。

發明內容