[發明專利]DOTA合成

有效

• 申請號: 201680082109.1
• 申請日: 2016-12-19
• 公開（公告）號: CN108699012B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: A.R.梅杰;A.W.阿拜;K.胡賽因;S.尼爾森;M.j.塔寧;J.A.豪甘;I.高塞梅爾;N.埃內斯;S.蘇米哈爾
• 申請（專利權）人: 通用電氣醫療集團股份有限公司
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;黃希貴

本發明提供了制備可用于體內治療和診斷應用的化合物的方法。特別是，本發明提供了合成1,4,7,10?四氮雜環十二烷?1,4,7,10?四乙酸(DOTA)的方法并還提供了制備DOTA的金屬螯合物的方法。

發明技術領域

本發明涉及磁共振成像(MRI)領域并涉及可用于對比增強MRI的化合物的合成。特別地，本發明提供了合成1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)及其金屬螯合物的方法。

相關技術描述

1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)是具有下列結構的由中心12元四氮雜環組成的有機化合物：

。

DOTA用作絡合劑，尤其用于鑭系元素離子，其絡合物具有作為癌癥治療和體內成像和診斷的醫學應用。

當DOTA用作癌癥療法的一部分時，它通常用作放射性同位素⁹⁰Y³⁺的螯合劑。DOTA也可以通過四個羧基中的一個的連接作為酰胺與單克隆抗體綴合。剩余的三個羧酸根陰離子與釔離子結合。經修飾的抗體在腫瘤細胞中積累，濃集了⁹⁰Y的放射活性效應。包含該模塊的藥物被賦予以“tetraxetan”結尾的國際非專有名稱(International NonproprietaryName)。

DOTA還與產生對比的順磁性金屬離子且尤其是為鑭系元素離子的那些形成特別穩定的螯合物。釓-DOTA螯合物(Dotarem^?)是一種市售可得的MRI試劑。

DOTA的合成已在文獻中深入描述，并且存在若干合成策略(例如，如Desreux 1980Inorganic Chemistry；19(5)：1319-1324和Delgado 1982 Talanta；29(10)：815-822中所述)。最常見的DOTA合成開始于使用鹵代乙酸和無機堿進行cyclen的烷基化。在cyclen的烷基化以產生DOTA中，氯乙酸是最常見的烷基化劑，氫氧化鈉是最常見的堿：

。

由該反應得到的DOTA被有機雜質和無機鹽污染，因此需要純化以用于制造藥用造影劑。存在于粗DOTA中的最常見的無機鹽是氯化鈉。純化通常通過在非常低的pH下使反應混合物結晶來進行，以得到具有降低的雜質水平的DOTA。非常低的pH使得得到的DOTA具有非常低的鈉水平。通常通過用離子交換樹脂純化除去氯化物雜質。

EP0998466 B1(Bracco)描述了DOTA合成方法，包括以下步驟：

1) 由2a,4a,6a,8a-十氫四氮雜環戊烯[fg]苊烯(acenaphthylene)合成DOTA；

2) 在pH 2下通過結晶來純化；

3) 通過柱純化(PVP)來純化。

WO2013076743(Biophore)描述了一種DOTA合成方法，由以下組成：

1) 通過在pH 0.75下從水性溶劑結晶來純化DOTA；

2) 通過用陰離子離子交換樹脂處理來純化；

3) 通過加入有機溶劑來從水溶液沉淀。

由于結晶步驟所需的pH值極低，上述方法對于DOTA的工業生產的用途有限，這需要專門的制造設備。

在結晶過程中已經使用稍高的pH值，但仍然低于pH 3。然而，如此得到的DOTA被顯著量的鈉和氯離子污染，隨后需要用離子交換樹脂進行純化。已經描述了解決這個問題的一些嘗試。在WO2014114664(AGFA)中，教導了DOTA合成方法，由以下組成：