[發明專利]DOTA合成

有效

• 申請號: 201680082109.1
• 申請日: 2016-12-19
• 公開（公告）號: CN108699012B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: A.R.梅杰;A.W.阿拜;K.胡賽因;S.尼爾森;M.j.塔寧;J.A.豪甘;I.高塞梅爾;N.埃內斯;S.蘇米哈爾
• 申請（專利權）人: 通用電氣醫療集團股份有限公司
• 主分類號: C07D257/02
• 分類號: C07D257/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;黃希貴

1.一種工業生產合成1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的方法，其中所述方法包括：

(a) 使1,4,7,10-四氮雜環十二烷(cyclen)與鹵代乙酸或其鹽和過量的堿反應；

(b) 向從步驟(a)得到的反應混合物中加入有機溶劑，使步驟(a)中得到的反應混合物結晶，其中所述結晶在pH 3且3.5下進行；

(c) 使用膜過濾過濾步驟(b)的結晶產物的水溶液，其中步驟(c)在pH 3-3.5下進行；

(d) 使步驟(c)中得到的經過濾溶液結晶，其中步驟(d)在pH 3-3.5下進行，

其中得到的DOTA的鈉含量為50 ppm。

2.如權利要求1中所定義的方法，其中所述鹵代乙酸選自碘乙酸、溴乙酸和氯乙酸。

3.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中所述鹵代乙酸是氯乙酸。

4.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中所述堿選自堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物。

5.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中所述堿是堿金屬氫氧化物。

6.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中所述堿是NaOH或KOH。

7.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中所述堿是NaOH。

8.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中所述堿是KOH。

9.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中步驟(a)在pH 9.0-12.5下進行。

10.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中步驟(a)在pH 9.5-12.0下進行。

11.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中步驟(a)在pH 10.0-11.5下進行。

12.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中步驟(a)在pH 10.5-11.5下進行。

13.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中步驟(a)在11的pH下進行。

14.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中步驟(b)中的pH通過加入選自HCl、H₂SO₄、HNO₃、HBr、HClO₄和HI的酸來調節。

15.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中步驟(b)中的pH通過加入HCl來調節。

16.如權利要求1中所定義的方法，其中所述有機溶劑是乙醇、異丙醇或甲醇。

17.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中所述過濾步驟(c)通過納濾進行。

18.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中步驟(b)、(c)和(d)中的每一步獨立地在pH 3.2下進行。

19.如權利要求1或權利要求2中所定義的方法，其中步驟(d)包括向從步驟(c)得到的反應混合物中加入有機溶劑。

20.如權利要求19中所定義的方法，其中所述有機溶劑是乙醇或甲醇。

21.如權利要求19中所定義的方法，其中所述有機溶劑是丙酮。