[發明專利]用于治療免疫缺陷病的方法

在審

• 申請號: 201680079620.6
• 申請日: 2016-12-22
• 公開（公告）號: CN108883091A
• 公開（公告）日: 2018-11-23
• 發明（設計）人: R·D·阿爾貝特;P·M·拉根
• 申請（專利權）人: X4制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/395
• 分類號: A61K31/395;A61K31/47;A61K31/4709;A61K31/4725;C07D235/14;C07D401/04
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 劉鋒

本發明涉及治療患有WHIM綜合征或相關病癥，例如中性粒細胞骨髓保留癥的患者的方法，其中給予X4P?001以降低CXCR4的活性。所述方法顯示出人意料的效力，具有相對較低的毒性。

技術領域

本發明涉及用于治療免疫缺陷病的方法，特別是用于治療疣、低丙球蛋白血癥、免疫缺陷、中性粒細胞骨髓保留癥(WHIM)綜合征或“WHIMS”的方法。WHIMS是以嗜中性粒細胞減少癥和淋巴細胞減少癥為特征的疾病，其導致皮膚疣和生殖器疣以及反復感染。

相關申請的交叉引用

本申請要求2015年12月22日提交的美國臨時專利申請第USSN 62/271,087號和2016年12月1日提交的第USSN 62/428,964號的優先權權益，其每個的全部內容通過引用并入本文。

背景技術

WHIM綜合征是罕見的常染色體顯性免疫缺陷疾病，其導致從CXCR4的羧基末端去除10個至19個氨基酸的多點突變，CXCR4是由造血細胞和非造血細胞兩者都表達的趨化因子受體[Hernandez 2003]。已知CXCR4受體的突變阻止成熟嗜中性粒細胞從骨髓正常釋放至血液[Kawai 2005]，這導致WHIM綜合征患者的嗜中性粒細胞減少癥[Dale2011]。除了嗜中性粒細胞減少癥，WHIM綜合征還以影響循環T細胞和B細胞的循環水平的淋巴細胞減少癥為特征。[Balabanian 2012，Dotta 2011]導致低水平的免疫球蛋白。淋巴細胞減少癥的準確機制仍不清楚，但可能歸因于淋巴細胞正常運輸的中斷以及它們在骨髓和其他淋巴組織中的滯留[Ma 1999]。

通常，臨床癥狀首先出現在幼兒時期，伴有由于低水平的白細胞和抗體而復發的細菌感染[NORD 2015]。常見的感染包括中耳炎、蜂窩組織炎、膿皰病、膿腫、細菌性肺炎、鼻竇炎、以及牙周炎。受影響的個體特別容易感染人乳頭瘤病毒(HPV)，這可以導致影響手部、腳部、臉部和軀干的泛發性疣并且常常是頑固的[NORD 2015]。粘膜疣和生殖器疣也可以生長，這些疣與宮頸癌進展的風險增加有關[NORD 2015]。目前的治療包括G-CSF和靜脈注射免疫球蛋白，但這些治療是非特異性的、昂貴、難以施用，并且僅部分有效[Kawai 2009]。

目前可用于WHIM綜合征患者的治療是不足的。對于改善這種患者的治療結果的藥劑存在明顯未滿足的需求。

附圖說明

圖1示出對SDF-1α與CXCR4+CEM-CCRF細胞結合的X4P-001抑制。

圖2示出對SDF-1α刺激的Eu-GTP結合的X4P-001抑制。

圖3示出對SDF-1α刺激的[³⁵S]-GTP-γ-S結合的X4P-001抑制。

圖4示出對SDF-1α誘導的鈣通量的X4P-001抑制。

圖5示出對SDF-1α刺激的CCRF-CEM趨化性的X4P-001抑制。

圖6示出對野生型和CXCR4變體中鈣通量的SDF-1α刺激。

圖7示出對野生型和CXCR4變體中SDF-1α刺激的X4P-001抑制。

圖8示出雄性比格犬口服施用X4P-001后的白細胞(A)、嗜中性粒細胞(B)和淋巴細胞(C)的計數。

圖9示出施用X4P-001的受試人的WBC計數的劑量依賴性增加(2倍至3倍)。

具體實施方式

WHIM綜合征的有效靶向治療法，例如X4P-001，對于患者的管理是必需的。X4P-001可以口服施用，除了作為靶向治療法之外，還使得它成為WHIM綜合征患者所需的慢性治療設置中的優秀候選者。