[發(fā)明專利]重組絲氨酸蛋白酶在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201680078249.1 | 申請(qǐng)日： | 2016-11-25 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN108463553A | 公開(kāi)（公告）日： | 2018-08-28 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 丹尼爾·韋爾赫夫;彼得·H·雷特斯馬;梅蒂納·H·A·博斯 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 萊頓教學(xué)醫(yī)院 |
| 主分類號(hào)： | C12N9/64 | 分類號(hào)： | C12N9/64;C12N9/74;C12N9/72 |
| 代理公司： | 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240 | 代理人： | 沈敬亭;李小爽 |
| 地址： | 荷蘭*** | 國(guó)省代碼： | 荷蘭;NL |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說(shuō)明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 絲氨酸蛋白酶抑制劑 絲氨酸蛋白酶多肽 重組蛋白 逆轉(zhuǎn) 絲氨酸蛋白酶活性 絲氨酸蛋白酶 凝血抑制劑 抗凝血 治療 | ||
1.一種重組蛋白，包括絲氨酸蛋白酶，所述絲氨酸蛋白酶在外表面肽結(jié)構(gòu)中包括至少一個(gè)氨基酸殘基的插入；其中所述絲氨酸蛋白酶多肽不是凝血因子X(jué)多肽或者其天然加工或活化形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋白，其中所述肽結(jié)構(gòu)是對(duì)應(yīng)于SEQ ID NO:1的His-450與Asp-462之間的氨基酸殘基區(qū)域的氨基酸殘基區(qū)域。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋白，其中所述絲氨酸蛋白酶選自凝血酶、凝血因子X(jué)Ia、胰蛋白酶和尿激酶類纖溶酶原激活物；并且其中所述肽結(jié)構(gòu)是：
凝血酶的SEQ ID NO:1的Gly-427與Asp-462之間、優(yōu)選His-450與Asp-462之間、更優(yōu)選His-450與Leu-459之間的氨基酸殘基區(qū)域；
凝血因子X(jué)Ia的SEQ ID NO:2的Val-463與Asp-480之間、優(yōu)選His-469與Asp-480或Ser-477之間的氨基酸殘基區(qū)域；
胰蛋白酶的SEQ ID NO:3的Leu-73與Asp-107之間，優(yōu)選His-96與Asp-107或Leu-104之間的氨基酸殘基區(qū)域；
尿激酶類纖溶酶原激活物的SEQ ID NO:4的Val-237與Asp-275之間、優(yōu)選His-262與Asp-275或Asn-274之間的氨基酸殘基區(qū)域。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的蛋白，其中所述插入包括1-50個(gè)、優(yōu)選1-20個(gè)氨基酸殘基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的蛋白，其中所述插入包括4至50個(gè)、優(yōu)選4至20個(gè)氨基酸殘基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的蛋白，其中在所述區(qū)域中所述至少一個(gè)氨基酸殘基的插入與至少5個(gè)氨基酸殘基的替換相結(jié)合。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)所述的蛋白，其中所述區(qū)域在插入和/或替換之后具有以下氨基酸序列：
SEQ ID NO:1的His-450與Asp-462之間的SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16；
SEQ ID NO:2的His-469與Asp-480之間的SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8；
SEQ ID NO:3的His-96與Asp-107之間的SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10；
和/或SEQ ID NO:4的His-262與Asp-275之間的SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12。
8.一種重組蛋白，包括絲氨酸蛋白酶多肽，所述絲氨酸蛋白酶多肽在對(duì)應(yīng)于SEQ IDNO:1的Ile-542的氨基酸殘基位置上具有氨基酸殘基替換，其中所述絲氨酸蛋白酶多肽不是凝血因子X(jué)多肽或者其天然加工或活化形式。
9.一種核酸分子，包括編碼根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的蛋白的DNA序列。
10.一種表達(dá)載體，包括根據(jù)權(quán)利要求9所述的核酸分子。
11.一種宿主細(xì)胞，包括根據(jù)權(quán)利要求9所述的核酸分子或根據(jù)權(quán)利要求10所述的表達(dá)載體。
12.一種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的蛋白和藥用載體。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的蛋白或根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，用作藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的蛋白或根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物，用于在受試者中逆轉(zhuǎn)凝血抑制劑的抗凝血作用的方法中使用，其中所述蛋白包括凝血酶或凝血因子X(jué)Ia。
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