[發明專利]包含重組人促甲狀腺激素的組合物以及生產重組人促甲狀腺激素的方法

在審

• 申請號: 201680078071.0
• 申請日: 2016-11-04
• 公開（公告）號: CN108463730A
• 公開（公告）日: 2018-08-28
• 發明（設計）人: 成永哲;梁禎允
• 申請（專利權）人: 格納西尼有限公司
• 主分類號: G01N33/76
• 分類號: G01N33/76;A61K38/06;A61K38/22;C07K14/59;C12N15/63
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 劉培培;王雯雯

本發明涉及一種包含重組人促甲狀腺激素(rhTSH)的、用于診斷和治療復發性甲狀腺癌的組合物以及用于生產重組人促甲狀腺激素的方法。根據本發明的用于生產重組人甲狀腺激素的方法盡管是通過補料分批培養進行培養的，但仍可以有效地產生rhTSH，并且具有高的純化產率和純度。因此，通過所述方法生產的重組促甲狀腺激素可有效地用于診斷和治療復發性甲狀腺癌。

技術領域

本發明涉及一種包含重組人促甲狀腺激素的組合物以及用于生產重組人促甲狀腺激素的方法

背景技術

促甲狀腺激素(TSH)是通過垂體前葉從下丘腦分泌的，其與各種機制有關，例如：包括神經系統的組織的一般生長、基礎代謝率的刺激、生長激素和催乳素的產生和分泌、激素活性、葡萄糖重吸收的增加、線粒體氧化/磷酸化的增加、腎上腺髓質素的活性、酶促合成的誘導等。為了激活特定的信號傳導途徑，TSH與甲狀腺中的甲狀腺濾泡細胞的TSH受體結合，并誘導介導上述機制的稱為T3(三碘甲狀腺原氨酸)和T4(甲狀腺素)的兩種激素的產生和分泌。此外，TSH由兩個亞基組成，這兩個亞基是指包含92個氨基酸的α亞基和包含118個氨基酸的β亞基。

世界各地的甲狀腺癌患病率持續上升。在美國，自1980年至2010年的30年間，甲狀腺癌患者的數量增加了6倍，而在韓國，自1990年至2010年的20年間，甲狀腺癌患者的數量增加了約18倍。在美國，從2010年至2030年的20年間，預計甲狀腺癌患者的數量將增加約3.5倍，而其他主要癌癥患者的數量預計在同期保持穩定或略有下降。

當診斷出甲狀腺癌時，大部分治療涉及從患者身上完全除去甲狀腺組織。必須對進行甲狀腺切除術的患者給藥甲狀腺激素T3和T4，以維持患者余生的甲狀腺功能。在這些甲狀腺癌的治療中，隨訪檢查對于防止由于甲狀腺切除術后殘留組織引起的癌癥復發和轉移非常重要。對于確認早期甲狀腺癌的復發的診斷，盡管通過在長期中斷給藥T3和T4之后對血液中的甲狀腺球蛋白蛋白質進行定量來確認存在復發，但這種方法會引起諸如甲狀腺功能減退的各種副作用，因為這會使T3和T4的給藥停止一段時間。因此，在過去二十年間，在不停止給藥激素T3和T4的情況下，通過在給藥重組人促甲狀腺激素(rhTSH)后2至3天內對血液中的甲狀腺球蛋白蛋白質進行定量來診斷甲狀腺癌復發的方法得到了廣泛應用。

此外，當將殘留甲狀腺組織從切除甲狀腺的患者體內取出時，rhTSH可以同時用于提高放射性同位素(碘)的吸產率以達到治療目的，從而可以有效治療復發性甲狀腺癌而無副作用。

然而，目前市場上的rhTSH由于低生產率和低純化產率而給消費者造成巨大負擔。如此，本發明的發明人在進行提高rhTSH的生產率和純化產率的研究的同時，建立了用于產生rhTSH的最佳培養和純化條件，從而完成本發明。

發明內容

技術問題

本發明的一個目的在于，提供一種用于治療或診斷復發性甲狀腺癌的組合物，該組合物包含通過本發明的方法生產的重組人促甲狀腺激素。

本發明的另一個目的在于，提供一種通過補料分批培養生產重組人促甲狀腺激素的方法。

解決方案

為了實現上述目的，本發明提供一種用于診斷或治療復發性甲狀腺癌的組合物，所述組合物包含通過補料分批培養獲得的重組人促甲狀腺激素(rhTSH)作為活性成分，所述補料分批培養包括：在35℃至40℃的培養溫度下培養產生rhTSH的細胞系；當培養細胞的數量達到3×10⁶至2×10⁷個細胞/mL時，通過將培養溫度降低到29℃至34℃的范圍內來培養細胞系；并從培養液中獲得rhTSH。