[發(fā)明專(zhuān)利]醫(yī)治急性成淋巴細(xì)胞性白血病的雙特異性抗CD20/抗CD3抗體

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680076749.1
• 申請(qǐng)日: 2016-12-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108602889A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·布朗斯坦
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 瑞澤恩制藥公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07K16/28
• 分類(lèi)號(hào): C07K16/28;A61P35/00;A61K39/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 凌立;黃革生

本發(fā)明提供用于醫(yī)治急性成淋巴細(xì)胞性白血病、減少所述急性成淋巴細(xì)胞性白血病的嚴(yán)重程度，或抑制所述急性成淋巴細(xì)胞性白血病的生長(zhǎng)的方法。本發(fā)明的所述方法包含向有需要的受試者給予治療有效量的特異性地結(jié)合到CD20和CD3的雙特異性抗體。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)根據(jù)35 USC§119(e)要求2016年3月9月提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第62/306,031號(hào)和2015年12月22日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第62/270,749號(hào)的權(quán)益，所述申請(qǐng)中的每一個(gè)特別地以全文引用的方式并入本文中。

對(duì)序列表的引用

本申請(qǐng)以引用的方式并入以作為文件10241WO01-序列.txt(創(chuàng)建于2016年12月21日，并且含有12,179字節(jié))的計(jì)算機(jī)可讀形式提交的序列表。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明在于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，并且涉及用于經(jīng)由向有需要的受試者給予治療有效量的特異性地結(jié)合到CD20和CD3的抗體來(lái)醫(yī)治急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)的方法。

背景技術(shù)

B細(xì)胞癌為被稱(chēng)為B-淋巴細(xì)胞的白血細(xì)胞的一組異質(zhì)性癌癥并且包括白血病(位于血液中)和淋巴瘤(位于淋巴結(jié)中)。急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)為骨髓的惡性(克隆)疾病，其中早期淋巴樣前體細(xì)胞激增并且替代骨髓的正常造血細(xì)胞(Seiter,K.“急性成淋巴細(xì)胞性白血病”,醫(yī)景參考(Medscape Reference),WebMD,2016年3月6日檢索)。ALL為侵襲性惡性腫瘤，其特征在于突然發(fā)作和快速進(jìn)展。ALL可通過(guò)細(xì)胞譜系(B細(xì)胞或T細(xì)胞)、細(xì)胞類(lèi)型(前體或成熟)和存在或不存在費(fèi)城(Ph)染色體易位來(lái)分類(lèi)。成人復(fù)發(fā)或難治性(r/r)急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)在用常規(guī)療法醫(yī)治時(shí)具有不良預(yù)后。僅7-12％的這些患者成為長(zhǎng)期存活者。(Saltman,D.等人,2015,《BMC癌癥(BMC Cancer)》15:771；FieldingA.K.等人,《血液(Blood)》2007；109:944-950,Faderl S.等人,《癌癥(Cancer)》2010；116:1165-1176)。)迫切地需要新穎方法以改進(jìn)此患者群體的結(jié)果。

大多數(shù)B細(xì)胞癌在成熟B細(xì)胞的細(xì)胞表面上表達(dá)CD20。用于通過(guò)靶向CD20醫(yī)治癌癥的方法為本領(lǐng)域中已知的。舉例來(lái)說(shuō)，嵌合抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗(rituximab)已經(jīng)作為單藥療法，但更典型地與化療組合用于或提議用于醫(yī)治癌癥如NHL、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(SLL)。雖然抗CD20腫瘤靶向策略已在臨床情況中示出巨大希望，但是并非所有患者都對(duì)抗CD20治療作出響應(yīng)，并且一些患者已經(jīng)示出對(duì)抗CD20治療產(chǎn)生抗性或表現(xiàn)出不完全響應(yīng)(例如，部分消耗外周B細(xì)胞)，原因尚未很好理解(但是這通常不包括CD20表達(dá)的缺失)。一些患者復(fù)發(fā)更具侵襲性表型或抗化療疾病。患有侵襲性淋巴瘤的許多患者具有不良預(yù)后和小于50％的無(wú)復(fù)發(fā)存活機(jī)會(huì)。

復(fù)發(fā)或治療難治性的患者的預(yù)后仍然是令人沮喪的，其中在補(bǔ)救治療之后中位存活期為2到8個(gè)月。此外，高劑量化療導(dǎo)致嚴(yán)重不良副作用。因此，對(duì)于患有B細(xì)胞癌的患者存在對(duì)有效、預(yù)防復(fù)發(fā)并且具有較小副作用的療法的高度未滿足的需要。

CD3為在與T細(xì)胞受體復(fù)合體(TCR)相關(guān)聯(lián)的T細(xì)胞上表達(dá)的同源二聚體或異源二聚體抗原并且為T(mén)細(xì)胞活化所需的。抗CD3的抗體已經(jīng)示出在T細(xì)胞上聚集CD3，從而以類(lèi)似于通過(guò)負(fù)載肽的MHC分子接合TCR的方式引起T細(xì)胞活化。被設(shè)計(jì)成靶向CD20和CD3兩者的雙特異性單克隆抗體橋接表達(dá)CD20的細(xì)胞與細(xì)胞毒性T細(xì)胞，導(dǎo)致殺死CD20導(dǎo)向的多克隆T細(xì)胞。

發(fā)明內(nèi)容