[發(fā)明專利]用于抑制補體激活的多肽

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680075659.0
• 申請日: 2016-12-23
• 公開（公告）號: CN108699121B
• 公開（公告）日: 2023-07-04
• 發(fā)明（設計）人: D.麥可費德;K.哈弗納
• 申請（專利權）人: 艾麗法有限責任公司
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;萬雪松

本發(fā)明涉及包含C3轉化酶效應結構域、C5轉化酶效應結構域和任選的末端復合抑制性效應結構域的多肽及其治療應用，所述多肽對由生理FHR?蛋白引起的失調(diào)具有抗性并具有二聚化基序。

發(fā)明背景

補體系統(tǒng)是天然免疫的組成部分，并且有助于識別并消除病原體，清除凋亡細胞或免疫復合物，以及調(diào)節(jié)適應性免疫應答(Ricklin等人，2010，Carroll等人，2011)。補體由多種血漿蛋白(主要由肝臟產(chǎn)生)構成，通常以酶原或膜蛋白形式循環(huán)并在血漿、組織或細胞內(nèi)起作用。三種補體途徑，經(jīng)典途徑(CP)、凝集素途徑(LP)或旁路途徑(AP)的激活，各自導致C3轉化酶(在CP、LP中為C4b2a，或者在AP中為C3bBb)的形成，該酶催化補體系統(tǒng)的核心組分C3裂解成激活產(chǎn)物C3b和過敏肽C3a。隨后并且在級聯(lián)狀觸發(fā)的反應中，標記病原體以將其破壞，并且誘導一系列炎癥響應，招募免疫細胞對抗感染并保持穩(wěn)態(tài)(參見(Merle等人，2015))。補體的無效激活或無效調(diào)控均可引起或促進多種感染或非傳染性疾病，包括免疫缺陷、自身免疫、慢性炎癥、血栓性微血管病、移植排斥以及腎和視網(wǎng)膜疾病，諸如非典型溶血尿毒癥綜合征(aHUS)、C3腎小球病(C3G)和年齡相關性黃斑變性(AMD)?(Holers，2008)。

旁路途徑(AP)

雖然CP和LP由某些識別分子觸發(fā)，但AP以低水平永久激活。這通過稱為“tick-over”的機制發(fā)生，其由C3b樣分子C3(H2O)的內(nèi)部C3硫酯的水解引發(fā)，形成其生物活性形式。與裂解C3(H20)結合的FB的可溶性因子B(FB)和因子D(FD)一起，液相C3轉化酶復合物(C3b(H20)Bb)生成，并且天然C3分子被裂解和激活。激活的C3b經(jīng)由包含硫酯的結構域(TED或C3d結構域)共價結合任何鄰近表面的羥基。在病原體上，緊鄰其產(chǎn)生位置的C3b積聚并且另外的C3轉化酶(C3bBb)形成，從而放大補體激活。第二C3b與C3轉化酶的結合導致C5轉化酶(C3bBbC3b)的產(chǎn)生，其引發(fā)C5裂解成有效的免疫效應分子C5a和C5b。C5b募集補體組分C6、C7、C8和C9，形成C5b-9末端膜攻擊復合物(MAC)，其導致病原體的溶解(Ricklin等人，2010，Carroll等人，2011)。

AP的調(diào)節(jié)

必須精確調(diào)控AP以允許快速消除調(diào)理的細胞和病原體，以及最小化可能引起宿主組織損傷的無限制的AP激活。健康的宿主細胞通常受到補體激活(RCA)家族的調(diào)節(jié)劑的多個膜結合蛋白或可溶性蛋白的保護而免于補體介導的攻擊，所述蛋白作用于級聯(lián)的不同激活水平，其中一些具有重疊功能，而其它蛋白具有獨特的補體調(diào)控特性(Zipfel等人，2009)。

新C3b的產(chǎn)生受到用作用于因子I?(FI)介導的C3b向iC3b的不可逆降解的輔因子的RCA蛋白的嚴格控制，或者受到C3bBb轉化酶復合物的失穩(wěn)的嚴格控制(衰變加速活性，DAA)。此外，RCA能夠干擾C5轉化酶活性，從而控制C5裂解成它的激活產(chǎn)物C5a和C5b，或者通過結合末端補體復合物(TCC)化合物的因子，從而阻止MAC復合物插入膜中。與膜輔因子蛋白(MCP或CD46)、補體受體1?(CR1或CD35)、活性溶解的衰變加速因子(DAF或CD55)膜抑制物(MIRL，CD59)和可溶性因子玻璃粘連蛋白與簇集蛋白及其它蛋白一起，因子H/FHR蛋白家族的成員(尤其是FH)支持循環(huán)中和補體特異性結合的表面上的補體調(diào)控。

因子H/FHR蛋白家族