[發明專利]用于治療阿爾茨海默氏病和/或大腦淀粉樣血管病的新穎化合物和方法

在審

• 申請號: 201680073527.4
• 申請日: 2016-12-14
• 公開（公告）號: CN108368131A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發明（設計）人: R·博伊德
• 申請（專利權）人: 阿米庫斯治療學公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;C07D211/56;A61K31/445;A61P25/28
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 徐金國;吳啟超

本文描述了用于治療和/或預防大腦淀粉樣變性如阿爾茨海默氏病(AD)和/或大腦淀粉樣血管病(CAA)的新穎化合物和方法。

技術領域

本發明總體上涉及治療人大腦淀粉樣變性如阿爾茨海默氏病和/或大腦淀粉樣血管病。

背景

阿爾茨海默氏病是最大的社會經濟醫療保健負擔之一。阿爾茨海默氏病的特征在于進行性癡呆且在組織病理學上特征在于神經原纖維纏結(NFT)和神經炎性(老年)斑的存在。斑塊由稱為淀粉樣蛋白-β(Aβ)的蛋白質組成，并且纏結由稱為tau的蛋白質組成。

淀粉樣蛋白斑和NFT兩者均是阿爾茨海默氏病(AD)的標志。淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)和早老蛋白的突變導致阿爾茨海默氏病的早發性形式，從而支持APP的加工也可在散發性AD的發病機制中起重要作用的假說。此外，“淀粉樣蛋白假說”預測，一些毒性形式的Aβ的累積對腦有害。APP可通過α-和β-分泌酶途徑進行加工。迄今為止，開發延緩疾病進展的AD療法的大多數研究努力集中于抑制γ-分泌酶和β-分泌酶以及APP的代謝以形成Aβ肽或活化α-分泌酶加工以增加神經保護性sAPPα肽的產生、同時減少Aβ產生。開發特異性β-分泌酶抑制劑一直是困難的，部分是因為在體內β-分泌酶活性的降低與腦中Aβ肽的減少之間似乎存在非線性關系。另一個困難是大多數抑制劑的低腦滲透，γ-分泌酶抑制劑進一步受到與缺口抑制相關的嚴重GI副作用的困擾，因為γ-分泌酶除APP之外還加工許多其他底物，包括缺口受體。此外，γ-分泌酶活性的缺乏已經顯示引起神經變性并且可能與由早老蛋白1(γ-分泌酶復合物的含有γ-分泌酶復合物的活性位點的一種組分)中的突變引起的常染色體顯性早發性阿爾茨海默氏病相關。

旨在治療阿爾茨海默氏病的大多數努力集中于減輕AD的癥狀。具體地說，鑒定AD患者的前腦的受影響的神經元中較低濃度的膽堿乙酰基轉移酶導致旨在抑制突觸間隙中乙酰膽堿的水解并延長所述突觸處的乙酰膽堿的水平的治療。雖然這種策略已經至少導致神經遞質水平的部分校正，但治療益處一直較小。

此外，AD被分類為tau蛋白病。Tau蛋白病是由tau的異常過度磷酸化、從而促進其聚集且形成NFT而引起的。由于tau和APP的突變均引起癡呆，所以一者或兩者均可導致AD的疾病進展。眾所周知，導致改變的APP加工的突變引起AD。目前，沒有批準的用于減緩阿爾茨海默氏病的進展的療法。因此，仍然需要更有益的AD治療。雖然大多數開發中療法集中于改變APP代謝(例如β-分泌酶和γ-分泌酶抑制)或阻斷τ聚集，但本發明提供一種使用與一種或多種神經節苷脂酶和/或唾液酸酶結合并由此增加sAPPα的產生且減少Aβ和過度磷酸化tau的產生的藥理學伴侶分子的治療。

類似地，大腦淀粉樣血管病(CAA)是以中樞神經系統的血管壁中(特別是軟腦膜和皮質動脈中)的淀粉樣蛋白沉積為特征的病癥。

CAA大多作為老年人的散發性病狀出現，并且其發病率與年齡增長相關。這些散發性CAA病例是由于源自APP的蛋白水解裂解的Aβ沉積所致。遺傳形式的CAA通常是家族性的，更嚴重的，并且發作時間早于散發性CAA。CAA最近也被認為是AD發展的潛在促成因素。

概述

已經發現靶向β-氨基己糖苷酶(β-hex)的藥理學分子伴侶可具有許多益處，包括用于治療和/或預防大腦淀粉樣變性如阿爾茨海默氏病(AD)和/或大腦淀粉樣血管病(CAA)。需要新穎的化合物，所述化合物是β-hex的藥理學分子伴侶和/或可用于合成為β-hex的分子伴侶的化合物。

因此，本發明的一方面涉及一種具有由式I或IA表示的結構的化合物：

其中：R¹、R²、R⁴獨立地選自H、C₁-C₈烷基、芳基、(CH₂)_n芳基、(CH₂)_n雜芳基；