[發明專利]熱穩定的輪狀病毒疫苗制劑及其使用方法

在審

• 申請號: 201680073175.2
• 申請日: 2016-12-13
• 公開（公告）號: CN108367164A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發明（設計）人: R.K.埃文斯;E.L.斯特拉布爾;L.伊索皮
• 申請（專利權）人: 默沙東公司
• 主分類號: A61P31/12
• 分類號: A61P31/12;A61K39/15
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 任曉華;萬雪松

本發明涉及包含一種或多種輪狀病毒重配體或減毒輪狀病毒毒株、藥學上可接受的鈣鹽、己二酸、蔗糖和磷酸鈉的熱穩定的口服輪狀病毒疫苗制劑，其中所述一種或多種輪狀病毒重配體或減毒輪狀病毒毒株中的每一種在37℃下穩定7天，在25℃下穩定45天并且在2?8℃下穩定2年或更久。本發明的含鈣制劑可以進一步包含一種或多種賦形劑，其以有效地優化溶液中游離的鈣離子以穩定輪狀病毒顆粒的量存在。在本發明的實施方案中，所述制劑包含表面活性劑，諸如聚山梨醇酯80。本發明還涉及使用本發明的輪狀病毒疫苗組合物以預防輪狀病毒感染，或降低感染的可能性，或預防、改善或延遲其臨床表現的發作或進展的方法。

發明領域

本發明涉及引發針對輪狀病毒的免疫應答的熱穩定的輪狀病毒疫苗制劑，其可用于預防和/或治療對象中的輪狀病毒感染，和/或其臨床表現。

相關申請的交叉引用

本申請要求2016年12月18日提交的美國臨時申請號62/269,419的權益，該申請的內容以其整體通過引用并入本文。

發明背景

輪狀病毒感染與幼兒中的腹瀉和嘔吐相關，其可以導致嚴重的脫水和電解質紊亂，并且在一些情況下導致休克和死亡。輪狀病毒是<2歲兒童中的嚴重急性腹瀉病的最常見的病原體。較大兒童以及成人也可以感染輪狀病毒并發展相關的病狀。由于其健康護理系統不健全，輪狀病毒相關發病率和死亡的發生率不成比例地影響發展中國家中的兒童。大約90％的輪狀病毒相關的死亡發生在非洲和亞洲的較低收入國家；世界衛生組織 - 輪狀病毒疫苗WHO立場文件，WHO Weekly Epidemiological Record 88:49-64 (2013))。

兩種活減毒口服輪狀病毒疫苗在世界各地的不同國家商業可得 - RotaTeq?(輪狀病毒疫苗，活，口服，五價；Merck and Co., Inc., Whitehouse Station, NJ)和Rotarix? (輪狀病毒疫苗，活，口服，GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart,Belgium)。這些疫苗的引入已導致高收入和中等收入國家的疾病負擔大幅減少(Patel等人, PLoS Medicine, 9(10): e1001330, p1-10 (2012)；Giaquinto等人, Human Vaccines 7:734-748 (2012))。由于這個原因，WHO推薦針對輪狀病毒接種疫苗和在所有國家免疫計劃中包括輪狀病毒疫苗。參見WHO Weekly Epidemiological Record, 同上在第62頁 (2013)。然而，盡管可以獲得降低輪狀病毒感染或與之相關疾病的可能性的疫苗，輪狀病毒仍然是每年大約450,000名5歲以下兒童死亡的原因，特別是在發展中國家中。同上在第50頁。

對于輪狀病毒疫苗的全世界分配，有必要配制疫苗，使得其在各種環境條件下是穩定的。由于發展中國家中頻繁的冷鏈失敗，存在對于改進的熱穩定的疫苗制劑的需求。此外，在確實具有強大冷鏈的國家，熱穩定疫苗的開發將提供承受無意暴露于高溫的能力。

發明概述

本發明涉及適于口服施用的熱穩定的液體輪狀病毒疫苗制劑，其在37℃下穩定7天，在25℃下穩定45天并且在2-8℃下穩定2年或更久(即，符合VVM7要求，如下所討論)。本發明的制劑包含藥學有效量的至少一種輪狀病毒重配體(reassortant)或減毒輪狀病毒毒株，藥學上可接受的鈣鹽，蔗糖，己二酸和磷酸鈉，其中所述制劑的pH為約6.2至約6.7。在本發明的優選實施方案中，所述輪狀病毒疫苗制劑包含約1.0mM至約3.5mM的藥學上可接受的鈣鹽，約0.5M至約2.0M蔗糖，約260mM至約700mM己二酸和約10mM至約100mM磷酸鈉。在具體實施方案中，所述制劑進一步包含非離子表面活性劑，諸如聚山梨醇酯80。在另外的實施方案中，所述制劑包含組織培養基。本發明的制劑優選不含任何鋅。