[發明專利]用于合成諾卡酮、二氫諾卡酮和四氫諾卡酮的反應序列

在審

• 申請號: 201680072317.3
• 申請日: 2016-12-08
• 公開（公告）號: CN108430464A
• 公開（公告）日: 2018-08-21
• 發明（設計）人: 羅格·萊恩
• 申請（專利權）人: 路易斯安那州立大學監事會和農機學院
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12;A61K31/35;A61K31/122;C07C45/00;C07C45/27;C07C45/40
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 沈敬亭;鄭希元

公開了一種用于諾卡酮、四氫諾卡酮及其衍生物的廉價立體選擇性合成，該合成利用臭氧氧化。在該合成中使用的原材料廉價并且反應在商業上可行并且經得起擴大規模。主要原材料(?)?β?蒎烯在GRAS列表(通常被認為是安全的)上。

優選權

本申請要求2015年12月10日提交的美國臨時申請No.62/265,723的優先權，其內容在此通過引證的方式將其全部內容結合。

技術領域

本發明涉及使用臭氧氧化合成諾卡酮及其衍生物。

背景技術

具有以下結構的諾卡酮(方案I中的化合物9)在包括雪松、香根草和柑橘油的某些植物源中天然存在。諾卡酮具有讓人想起葡萄柚的芳香，并且在商業上用作調味料或芳香成分。諾卡酮對人體和其他哺乳動物無毒，被FDA視為GRAS物質。

諾卡酮還具有作為針對各種節肢動物以及針對包括線蟲在內的某些其他無脊椎動物的驅除劑或毒物的活性，所述節肢動物包括白蟻、螞蟻、蒼蠅、蚊子、跳蚤、虱子、蜱蟲、鼴鼠蟋蟀和蟑螂。自從現在的驅蟲劑的主要成分DEET以來，尚無新的商業可行的驅蟲劑上市。如由蜱蟲引起的萊姆病，由蚊子引起的登革熱、基孔肯雅熱、寨卡和瘧疾等疾病的傳播驅使需要更多產品來驅除這些昆蟲。諾卡酮也充當環保木材和藝術的防腐劑。參見例如國際專利申請公開No.WO 01/28343；和美國專利No.6,906,108；其中的每一個通過引證的方式將其全部內容結合與此。

商業上制備諾卡酮的過高成本妨礙了其在調味料和香料之外的這些和其它用途的更廣泛用途。雖然諾卡酮是已知的且已經被使用了一段時間，商業上制備該化合物及其衍生物的手段，特別是通過合成方法，一直難以捉摸。因此，對諾卡酮、四氫諾卡酮和其它諾卡酮衍生物的有效經濟合成的需求長期未得到滿足。成功的合成優選為立體選擇性的，從而產物具有所需的生物活性；并且以GRAS(通常被認為是安全的)列表上的原材料為基礎，以減輕監管批準的負擔。迄今為止，商業上銷售的大多數諾卡酮是通過橙油組分瓦倫烯(valencene)的半合成氧化生產的。瓦倫烯是一種昂貴的原材料，但還有待開發避免其使用的可行的商業化生產。

用于制備諾卡酮的現有合成方法具有以下一個或多個缺點：合成冗長；合成需要相對昂貴的原材料；產率低；需要中間體的純化；過量溶劑的使用造成商業生產中的廢物問題；難以處理副產物；合成產生出外消旋混合物；或一種或多種原材料不在GRAS列表中。

因此，需要一種不太昂貴的用于立體選擇性合成諾卡酮的方法。雖然目前諾卡酮的高價在某些使用領域(如調味料和香料)中可能是可容忍的，但缺少不那么昂貴的諾卡酮來源阻礙了在其它領域的商業應用，例如作為針對白蟻、蜱蟲、蚊子或其它害蟲的驅除劑或毒物。如果諾卡酮能夠以比目前情況遠更廉價地生產，將其及其衍生物用作針對各種節肢動物(包括白蟻、螞蟻、蒼蠅、蜱蟲、鼴鼠蟋蟀、跳蚤、虱子和蟑螂)以及針對諸如線蟲等某些其它無脊椎動物的驅除劑或毒物將變得商業可行。將其用作木材和藝術品防腐劑來防止破壞木材的昆蟲的破壞也將變得商業可行。通過引證的方式以全部內容并入本文的美國專利No.7,112,700提供了諾卡酮的高效且經濟的不對稱合成，并且減少了制造諾卡酮和衍生物的全程合成步驟。然而，諾卡酮的大規模工業化生產需要改進的工藝，其需要較少的純化步驟、較低的溶劑需求、較少的副產物并且產生較高的收率。因此，需要進一步修改合成路徑的改進以促進諾卡酮的可行商業生產。這種合成可以提供較低的生產成本并且利用商業上可行的且可擴展的反應。

發明內容

本發明提供了一種諾卡酮、二氫諾卡酮、四氫諾卡酮及其衍生物的新型廉價的立體選擇性合成，其在特定步驟中利用臭氧氧化。方案I中提供了諾卡酮的一種示例性合成。

方案I