[發明專利]用于內化酶的組合物和方法

有效

• 申請號: 201680071498.8
• 申請日: 2016-12-08
• 公開（公告）號: CN108367056B
• 公開（公告）日: 2022-12-23
• 發明（設計）人: A·拜克;K·齊格納
• 申請（專利權）人: 瑞澤恩制藥公司
• 主分類號: A61K38/47
• 分類號: A61K38/47;A61K38/46;C12N9/40;C12N9/42;A61P43/00
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 劉曉東

本發明公開了用于治療溶酶體貯積病的組合物和方法。本發明公開了含有內化效應物結合結構域和溶酶體替代酶活性的生物治療復合物。生物治療復合物能夠進入細胞，隔離到溶酶體內，并且將替代酶活性遞送到溶酶體。

技術領域

本專利申請大體上涉及用于治療溶酶體貯積病的組合物和方法。本專利申請特別涉及含有替代酶的靶向蛋白質復合物及其在治療溶酶體貯積病中的用途。

背景技術

溶酶體貯積病是影響溶酶體中無數底物降解的一類罕見疾病。那些底物包括鞘脂、粘多糖、糖蛋白、糖原和寡糖，它們可在患有疾病的那些人的細胞中累積，導致細胞死亡。受溶酶體貯積病影響的器官包括中樞神經系統(CNS)、外周神經系統(PNS)、肺、肝、骨、骨骼肌和心肌、以及網狀內皮系統。

治療溶酶體貯積病的選項包括酶替代療法(ERT)、底物減少療法、藥物分子伴侶介導療法、造血干細胞移植療法和基因療法。底物減少療法的例子包括使用美格魯特或依利格魯司特治療1型戈謝病。這些藥物通過阻斷合酶活性起作用，所述合酶減少了后續底物產生。例如，造血干細胞療法(HSCT)用于改善和減緩患有某些形式的MPS的患者中的負中樞神經系統表型。參見R.M.Boustany,Lysosomal storage diseases--the horizonexpands,9(10)Nat.Rev.Neurol.583-98，2013年10月。表1列出了一些溶酶體貯積病及其相關酶或其它蛋白質。

表1：溶酶體貯積病

兩種最常見的LSD是龐貝氏癥和法布里病。龐貝氏癥由有缺陷的溶酶體酶α-葡糖苷酶(GAA)引起，這導致溶酶體糖原的加工缺陷。溶酶體糖原的累積主要發生在骨骼、心臟和肝臟組織中。嬰兒發作型龐貝氏癥通常在2歲前導致心臟擴張、張力減退、肝腫大和由于心肺衰竭的死亡。成人發作型龐貝氏癥晚至二十至六十年發生，并且通常只涉及骨骼肌。

法布里病由缺陷型溶酶體酶α-半乳糖苷酶A(GLA)引起，其導致球形三脂?；拾贝荚谘芗捌渌M織和器官內的累積。與法布里病相關的癥狀包括來自神經損傷和/或小血管阻塞的疼痛，腎功能不全和最終的衰竭，心臟并發癥如高血壓和心肌病，皮膚病癥狀如血管角化瘤的形成、無汗癥或多汗癥，以及眼部問題如角膜渦狀營養不良、輪輻狀白內障、以及結膜和視網膜血管異常。

用于溶酶體貯積病的目前治療不太理想。例如，ERT一般必須以高頻率和高劑量施用，例如每兩周一次和高達40mg/kg。另外，一些替代的酶可為免疫學交叉反應性的(CRIM)，刺激受試者中IgG的產生并且因此阻礙酶經由甘露糖-6-磷酸(M6P)受體遞送至溶酶體。IgG可屏蔽替代酶的M6P殘基，并且抗原-IgG-抗體復合物可經由Fc受體攝取到細胞溶酶體內，從而優先將替代酶分流至巨噬細胞。

將替代酶遞送至適當的受累組織也是無效的(參見表2和DesnickSchuchman,“Enzyme replacement therapy for lysosomal diseases:lessons from 20years ofexperience and remaining challenges,”13Annu.Rev.Genomics Hum.Genet.307-35,2012)。例如，經歷用于嬰兒型龐貝氏癥的長期酶替代治療的患者仍然可能患有言語鼻音過重、殘余肌肉無力、上瞼下垂、骨量減少、聽力喪失、誤吸風險、咽下困難、心律失常和吞咽困難。替代酶的劑量通常必須隨著時間過去增加至每周一次或每兩周一次40mg/kg。

表2：ERT的無效組織靶向