[發明專利]口腔內給藥用疫苗藥物組合物和口腔內給藥用疫苗藥物組合物的制造方法

在審

• 申請號: 201680069248.0
• 申請日: 2016-11-28
• 公開（公告）號: CN108289948A
• 公開（公告）日: 2018-07-17
• 發明（設計）人: 宍戶卓矢;淺利大介;清遠英司;松下恭平;李文婧;深坂昌弘;大久保勝之;堀光彥
• 申請（專利權）人: 日東電工株式會社
• 主分類號: A61K39/145
• 分類號: A61K39/145;A61K47/18;A61K47/26;A61K47/36;A61K47/38;A61K9/19;A61P31/16
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

本發明提供能夠穩定地貯藏流感病毒抗原的口腔內給藥用疫苗藥物組合物、以及該藥物組合物的制造方法。一種口腔內給藥用疫苗藥物組合物，其特征在于，其含有流感病毒抗原、賦形劑、二糖和氨基酸。

技術領域

本發明涉及包含流感病毒抗原的口腔內給藥用疫苗藥物組合物。特別是本發明涉及流感病毒抗原的穩定性優異、貯藏和操作等的便利性優異的口腔內給藥用疫苗藥物組合物及其制造方法。

背景技術

流感是由流感病毒導致的急性感染癥的一種。感染流感病毒直到流感發病為止的潛伏期通常為1～2天。發病時除了出現38度以上的發熱、全身倦怠感、頭痛、關節痛、肌肉痛等的全身癥狀之外，還會出現喉嚨疼痛、咳嗽、流鼻涕等的癥狀。通常在1周之內恢復。當高齡者、嬰幼兒、孕婦、呼吸器官系統、循環器官系統具有慢性疾病的患者、糖尿病患者、慢性腎功能衰竭患者等發病時，有時會引起肺炎、支氣管炎等的并發癥，有時嚴重的還會導致死亡。另外，流感在短期集中地流行，因此有時具有社會影響、產生經濟損失。

為了防止流感的重癥化，流感疫苗的給藥是最有效的方法。流感疫苗制劑通常是以注射劑、滴鼻劑的形式使用的液體制劑。

然而，在將流感疫苗液體制劑流通時，為了防止流感疫苗的失活，需要在流通和保存的所有工序中進行低溫管理(所謂的冷鏈：Cold chain)。流感根據地區不同而時期不同，在全世界流行，在低溫管理困難的國家、地區維持流感病毒抗原的活性的同時使其流通是很困難的。

另外，目前可以利用的流感疫苗大致分為活的弱毒化流感疫苗和滅活流感疫苗。進而，滅活流感疫苗分為如下3種：(1)用福爾馬林等滅活的全粒子病毒、(2)使用有機溶劑、表面活性劑將病毒粒子粉碎，使脂質包膜可溶化的片段疫苗、(3)使血凝素(HA)和神經氨酸苷酶(NA)純化而得到的的亞單位疫苗。其中，目前市售的流感疫苗有片段疫苗和亞單位疫苗這2種。任意的疫苗通常均使用有機溶劑、表面活性劑將病毒粒子粉碎，根據種類對病毒蛋白進行分離或純化來制備。

然而，流感病毒粒子的甾醇含量高，通常是穩定的，但將病毒粒子粉碎，去除病毒粒子的脂質物質，對病毒蛋白進行分離或純化時，會出現在保存期內效價經時降低等問題。由此可認為片段疫苗和亞單位疫苗未必是穩定的，因此為了維持流感病毒抗原的活性，需要在流通和保存的全部工序中進行低溫管理。

作為用于克服這樣的流感疫苗液體制劑的缺點的方法，嘗試制成干燥制劑的形態。

專利文獻1中公開了將流感病毒與增稠劑一起進行噴霧干燥來制造顆粒。專利文獻2中公開了將抗原與各種添加劑一起進行噴霧干燥來制造粉體。專利文獻3中提出了：通過對包含作為穩定化劑的蔗糖、作為粘結劑的葡聚糖、作為賦形劑的黃原膠的溶液進行冷凍干燥，而使作為流感活疫苗的弱毒化流感病毒的活性穩定化的藥物組合物。

專利文獻4中提出了：通過對包含疏水性氨基酸(苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸)和精氨酸鹽酸鹽作為穩定化劑的溶液進行冷凍干燥，而使流感HA疫苗的活性穩定化的藥物組合物。

季節性流感疫苗是每年變更流行型的疫苗，含有3價(A型2種和B型1種)或者4價(A型2種和B型2種)的流感病毒抗原的混合型是主流。然而，根據病毒型不同氨基酸序列、立體結構不同，因此在現有的疫苗制劑化技術中，難以將多個流感病毒抗原以1個藥物組合物的形式穩定地貯藏。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：國際公開第2004/058156號

專利文獻2：國際公開第2002/101412號

專利文獻3：國際公開第2002/013858號

專利文獻4：日本專利第5388842號公報

發明內容

發明要解決的問題