[發明專利]用于制備舒更葡糖及其中間體的改進的方法

有效

• 申請號: 201680068902.6
• 申請日: 2016-11-23
• 公開（公告）號: CN108290964B
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: W·卡布里;A·利奇;J·贊儂;S·拉西里;G·辛格;D·赫克曼
• 申請（專利權）人: 費森尤斯卡比依普莎姆有限責任公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16;C08L5/16
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 邵華一

本申請提供了用于制備舒更葡糖的改進的方法，其包括在合適的有機溶劑中鹵化γ?環糊精以得到其中鹵代為溴代或氯代的6?全脫氧?6?全鹵代?γ?環糊精，使鹵化的γ?環糊精與3?巰基丙酸在醇鹽堿存在下反應，得到式I的舒更葡糖。該申請還提供了作為晶體化合物的6?全脫氧?6?全氯代?γ?環糊精的分離及其用于制備式I的舒更葡糖的用途。

技術領域

本申請提供了用于制備舒更葡糖(Sugammadex)的改進的方法。更具體地說，本申請涉及用于制備6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環糊精和任選地作涉及為晶體化合物的6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環糊精的分離的改進的方法，其中所述鹵代是溴代或氯代。本申請還涉及所述結晶6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環糊精用于制備舒更葡糖的用途，其中舒更葡糖的總產率和/或純度被提高。

本申請提供了一種改進的工業可行的方法，其高效且可重現。

背景技術

環糊精(CD)是由α-(1,4)連接的吡喃葡萄糖亞基組成的環狀低聚糖家族。根據一般公認的環糊精命名法，α(阿爾法)-環糊精是6元環分子，β(貝它)-環糊精是7元環分子，γ(伽馬)-環糊精是8元環分子。環糊精是有用的分子螯合劑。它們具有籠狀超分子結構。由于分子絡合現象，CD被廣泛用于許多工業產品，技術和分析方法中。

舒更葡糖作為在市場上銷售，在結構上被已知為式I化合物。它是具有親脂性核心和親水性外圍的八取代γ-環糊精衍生物。

舒更葡糖含有八個重復的直鏈淀粉單元，每個單元具有五個不對稱碳原子，對于整個分子而言總共四十個不對稱碳原子。所有不對稱碳原子的原始構型在合成制造過程中保留。

舒更葡糖已知可用于逆轉由甾體神經肌肉阻滯劑(NMBA)(如羅庫溴銨，維庫溴銨和哌庫溴銨)誘導的神經肌肉阻滯。

舒更葡糖在WO01/40316A1中公開。該公開文獻公開了一種制備舒更葡糖的方法，其涉及通過使三苯基膦、碘和干燥二甲基甲酰胺反應來制備鹵化劑。鹵化劑在70℃下與式II化合物的干燥γ-環糊精進一步反應24小時。

反應完成后，將得到的溶液用甲醇鈉和甲醇處理。將甲醇蒸發，然后加入水以得到硬粘稠油狀物。過濾硬粘稠油狀物，每次用水和丙酮洗滌三次，得到黃色固體的6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精。在干燥的二甲基甲酰胺中在氫化鈉存在下使6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精與3-巰基丙酸反應，得到舒更葡糖。

WO01/40316A1中公開的方法存在以下缺點：

(i)鹵化劑的制備產生三苯基膦氧化物作為副產物，該副產物很難從反應物質中除去。通常它需要在惰性氣氛下用溶劑多次洗滌才能完全除去。

(ii)向二甲基甲酰胺溶液中加入甲醇鈉是非常放熱的并且難以控制。

(iii)除去甲醇后反應混合物非常粘稠并且難以攪拌。

(iv)硬粘稠油狀物的過濾非常緩慢，這使得溶劑清洗非常困難和耗時。

(v)得到的6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精的收率非常低(約40％)。

(vi)6-全脫氧-6-全碘代-γ-環糊精的純度也很低(約20％)。

(vii)氫化鈉的使用也非常具有挑戰性，因為它與以下有關：強烈發泡，爆炸性氫氣的形成以及向反應混合物中加入礦物油。