[發明專利]用于制備舒更葡糖及其中間體的改進的方法

有效

• 申請號: 201680068902.6
• 申請日: 2016-11-23
• 公開（公告）號: CN108290964B
• 公開（公告）日: 2021-07-09
• 發明（設計）人: W·卡布里;A·利奇;J·贊儂;S·拉西里;G·辛格;D·赫克曼
• 申請（專利權）人: 費森尤斯卡比依普莎姆有限責任公司
• 主分類號: C08B37/16
• 分類號: C08B37/16;C08L5/16
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 邵華一

1.一種制備式I的舒更葡糖的方法，

包括，

a)使式II的γ-環糊精，

與選自草酰氯、草酰溴、亞硫酰氯和亞硫酰溴的鹵化劑在合適的有機溶劑中反應，

b)將步驟a)的反應混合物與堿和醇溶劑的水溶液混合，

c)分離其中x為溴或氯的式III化合物的6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環糊精，

d)任選地，干燥所述6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環糊精，

e)任選地，純化步驟c)或d)的化合物，

f)在堿金屬醇鹽堿存在下，在合適的有機溶劑中，使6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環糊精與3-巰基丙酸反應以獲得舒更葡糖。

2.制備式III的6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環糊精的方法，其中x是溴或氯，

包括，

a)使式II的γ-環糊精，

與選自草酰氯、草酰溴、亞硫酰氯和亞硫酰溴的鹵化劑在合適的有機溶劑中反應，

b)將步驟a)的反應混合物與堿和醇溶劑的水溶液混合，

c)分離6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環糊精，

d)任選地，干燥所述6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環糊精，

e)任選地，純化步驟c)或d)的化合物。

3.根據前述權利要求中任一項的方法，其中合適的有機溶劑選自乙酸乙酯，乙腈，丙腈，四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亞砜或其混合物。

4.根據權利要求1至2中任一項所述的方法，其中所述堿選自堿性或堿金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽。

5.根據權利要求4所述的方法，其中所述堿性或堿金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽堿選自氫氧化鋰，氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸鋰，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸氫鋰或其混合物。

6.根據權利要求1至2中任一項所述的方法，其中所述醇溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇或其混合物。

7.根據權利要求1所述的方法、其中所述堿金屬醇鹽堿選自甲醇鈉、甲醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀。

8.根據權利要求1所述的方法，其中步驟f)的合適的有機溶劑是二甲基甲酰胺。

9.根據權利要求1至2中任一項所述的方法，其中分離其中x為溴或氯的式III化合物的6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環糊精，所述方法包括以下步驟：

a)使式II的γ-環糊精與選自草酰氯、草酰溴、亞硫酰氯和亞硫酰溴的鹵化劑在二甲基甲酰胺中反應，

b1)添加選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇的醇，

b2)將步驟b1)的溶液與水、堿和醇的混合物混合，其中所述醇與步驟b1)中所用的相同，

b3)攪拌，

c)分離6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環糊精。

10.根據權利要求1至2中任一項所述的方法，其中所述鹵化劑是草酰氯或亞硫酰氯。

11.根據權利要求1至2中任一項所述的方法，其中分離的6-全脫氧-6-全氯代-γ-環糊精為6-全脫氧-6-全氯代-γ-環糊精的晶體形式，其具有在4.1、5.8、8.2、16.8和23.5±0.2度的2θ(θ)的折射角處的XRPD峰。

12.根據權利要求1至2中任一項所述的方法，其中分離的6-全脫氧-6-全氯代-γ-環糊精為6-全脫氧-6-全氯代-γ-環糊精的晶體形式，其具有在6.4、11.1、11.5、16.1和16.9±0.2度的2θ(θ)的折射角處的XRPD峰。

13.根據權利要求1至2中任一項所述的方法，其中分離的6-全脫氧-6-全氯代-γ-環糊精為6-全脫氧-6-全氯代-γ-環糊精的晶體形式，其具有在7.5、15.6、15.9、16.6和17.2±0.2度的2θ(θ)的折射角處的XRPD峰。