[發明專利]包含多個生理活性多肽和免疫球蛋白Fc區的蛋白質綴合物

在審

• 申請號: 201680068045.X
• 申請日: 2016-09-26
• 公開（公告）號: CN108473593A
• 公開（公告）日: 2018-08-31
• 發明（設計）人: 李鐘守;崔承鎬;崔宰赫;金尚允;鄭圣燁;權世昌
• 申請（專利權）人: 韓美藥品株式會社
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 王永偉;趙蓉民

本發明涉及包括多個生理活性多肽和免疫球蛋白Fc區的生理活性多肽綴合物、其用途及其制備方法。

技術領域

本發明涉及包含多個生理活性多肽和免疫球蛋白Fc區的蛋白質綴合物、其用途及其制備方法。

發明背景

最近的經濟進步和生活方式的改變已經伴隨著飲食習慣的重大改變。特別地，今天忙碌的人們接觸高卡路里飲食、少量的運動、過度的壓力、不規律的生活方式等，導致各種成人病的增加。

超重和肥胖是造成血壓和膽固醇水平上升，及引起諸如心臟病、糖尿病、關節炎等各種疾病或導致其惡化的原因。如果風險因子諸如超重、肥胖、高血脂癥、胰島素抗性、糖尿病等，未妥善處理，則非酒精性脂肪肝疾病可導致肝纖維化、肝硬化和肝癌。

具有至少一種引起代謝疾病問題的成人病諸如糖尿病、肥胖、高血脂癥、脂肪肝等的患者，具有發生其他成人病的高風險，而這些患者需要同時治療及控制若干成人病。

胰島素是由胰臟β細胞分泌的肽且在控制體內血糖值上扮演非常重要的角色。一種與胰島素分泌量不足或不正常功能有關，并造成血糖值增加的代謝疾病稱為糖尿病。有缺陷的胰島素分泌或所分泌胰島素的不正常功能會阻止體內血糖值的適當控制并導致其中血糖值增加，此類型的糖尿病稱為第二型糖尿病，而由于胰臟無法分泌胰島素所造成的血糖值增加，則稱為第一型糖尿病。使用含有化學物質作為活性成分的口服降血糖劑治療第二型糖尿病，而某些患者，則可使用胰島素治療。相反的，對于治療第一型糖尿病，給藥胰島素是必要的。

目前，胰島素可作為注射藥物。原則上，胰島素必須皮下注射給藥且給藥方法依作用時間而有所不同。經由注射給藥胰島素比口服給藥的藥物顯示更快速的降血糖效果。即使在藥物無法使用口服給藥的環境下，可安全地給予胰島素注射，而且在劑量上沒有任何限制。然而，這種胰島素療法需要每日3次連續注射使用，而因此具有缺點諸如患者對注射針的排斥、給藥上的困難、低血糖癥狀、由于長期胰島素給藥所造成的體重增加等。此外，體重增加的現象會提高心血管疾病的風險且也可能造成控制血糖值功能的惡化的副作用。

當血糖值由于其他藥物或疾病，或激素或酶缺乏的結果而下降時，胰臟則制造胰高血糖素。胰高血糖素發出肝臟分解肝醣的信號并隨后釋放葡萄糖，且在提升血糖值至正常范圍上具有作用。除了增加血糖值的效用外，據報導胰高血糖素壓抑食欲并活化脂肪細胞的激素敏感脂酶以促進脂肪分解，因此顯示抗肥胖效用。

胰高血糖素的衍生物之一，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，經發展成用于治療具有糖尿病的患者的高血糖的治療劑。GLP-1具有刺激胰島素的合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、減緩胃排空、增加葡萄糖利用和抑制食物攝取的功能。從蜥蜴毒液制備的毒蜥外泌肽-4(exendin-4)，具有與GLP-1約50％氨基酸同源性，其也經報導可活化GLP-1受體，從而緩解具有糖尿病的患者的高血糖癥。然而，據報導含有GLP-1的抗肥胖藥物存在問題，因為它們表現出諸如嘔吐和惡心的副作用。

成纖維細胞生長因子21(FGF21)是屬于包含FGF19、FGF21和FGF23的成纖維細胞生長因子(FGF)的亞族的分泌型多肽。FGF21在包含血管生成、有絲分裂繁殖、模式形成、細胞分化、代謝控制和組織損傷的復原的各種生理機能中具有重要的作用。據報導，FGF21主要在肝中表達且已被描述為治療疾病，諸如缺血性血管疾病、傷口愈合，及與肺、支氣管或肺泡細胞的功能損傷有關的疾病和其他許多障礙的治療劑。

根據WO 2003/011213，在胰島素存在或不存在下，當將FGF21施用于小鼠3T3-L1脂肪細胞中進行長期治療(72小時)時，FGF21刺激脂肪細胞中的葡萄糖攝取。此外，FGF21顯示呈劑量依賴方式地降低禁食和喂食的ob/ob小鼠、db/db小鼠和ZDF大鼠(8周齡)的血糖值、三酸甘油酯和升糖素。因此，確認了使用FGF21作為治療糖尿病和肥胖的療法的效用。