[發明專利]靶向遞送噴霧干燥制劑到肺

在審

• 申請號: 201680065528.4
• 申請日: 2016-09-07
• 公開（公告）號: CN108348459A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: K·T·昂;J·韋爾斯;D·黃;N·拉奧;Y-J·孫
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/16;A61K38/00;A61K39/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀;余穎

公開了含顆粒的干粉吸入制劑和使顆粒有效繞過口腔及喉部中不必要沉積的工藝。本發明實施方式的特征為慣性參數，其提供大于名義劑量80％的體外總肺劑量。制劑的實施方式包括僅含活性劑的凈制劑；活性劑和緩沖液的制劑；以及含活性劑、玻璃質化和/或成殼賦形劑的制劑。還提供制備干粉制劑的方法。粉末制劑用于治療疾病和病癥，特別是呼吸疾病和病癥。

發明領域

本發明涉及含顆粒的干粉吸入制劑和遞送粉末制劑的工藝，其能使顆粒有效繞過口腔及喉部中的不必要沉積，從而增加體外總肺劑量(TLD)。本發明實施方式的特征為慣性參數，其提供大于名義劑量80％的體外總肺劑量(TLD)。制劑的實施方式包括僅含活性劑的凈制劑；活性劑和緩沖液的制劑；以及含活性劑、緩沖液、玻璃質化和/或成殼賦形劑的制劑。還提供制備本發明干粉制劑的方法。粉末制劑用于治療疾病和病癥，特別是呼吸疾病和病癥。

背景

靶向藥物遞送可定義為以使身體某些部分的藥物濃度相對于其它部分增加的方式向患者遞送藥物的方法。對于經口服吸入施用的藥物，可能需要改善的肺靶向，并可部分通過盡可能減少口咽(即口腔和喉部；還統稱為上呼吸道或URT)中的沉積來實現。口咽中不需要的沉積能導致更高藥物劑量，增加全身藥物水平(對于口服生物可利用的藥物)，并在一些情況中增加局部及全身副作用(例如，如吸入的皮質類固醇)。

對于具有弱口服生物利用度和體循環中所需作用位點的藥物(如許多肽和蛋白)，改善藥物對肺尤其是肺泡的靶向能改進全身生物利用度。藥物更有效靶向肺的能力也允許從給定尺寸的粉末容器遞送更大劑量(即藥物浪費更少)。

口咽中的吸入粉末沉積受慣性撞擊控制，沉積與慣性參數成比例，其中d_a是氣體動力學直徑，且Q是對象經干粉吸入器獲得的容積流率。

氣體動力學直徑取決于顆粒的幾何直徑(d_g)和密度(ρ_p)，即：

對于單個顆粒，口咽中的沉積隨著d_a,d_g和ρ_p減小而降低。對于多顆粒的整體，情況更復雜，因為存在大塊粉末，部分作為顆粒聚集物，其必須分散成初級顆粒(primaryparticles)或細到足以能有效遞送到肺的顆粒聚集物(即“可吸入聚集物”)。遞送干粉氣霧劑到肺取決于制劑與裝置之間的相互作用。有效流化和分散干粉聚集物的能力取決于粉末中所存在顆粒間粘合力與干粉吸入器所產生的流體動力(如拖曳力和升力)之比。在小于60％的相對濕度下，顆粒間粘合力由范德華相互作用主導。

對于剛性球體，范德華力(F_vdw)與d_g和哈梅克常數(A)成正比，與分隔距離(r)的平方成反比，即：

相比之下，拖曳力和升力與成比例。隨著d_g減小到有效遞送入肺所需的尺寸(如d_g＝1-5μm)，粘合力通常大于流體動力導致分散較差的粉末。

顆粒工程化策略可用于通過控制顆粒表面組成和形態來盡可能減少顆粒間粘合力。在此方面，噴霧干燥是一種從下到上的(bottom-up)制造工藝，其能生成微米尺寸顆粒，控制顆粒表面組成和粉體學性質，例如尺寸、密度、孔隙率和表面粗糙度(如褶皺)。

噴霧干燥蛋白如胰島素可采用具有高度褶皺的波紋(即葡萄干樣)顆粒形態，只要其能迅速干燥。形成波紋的突起稱為微凸體，通常具有小曲率半徑(<0.1μm)。平均范德華力強烈依賴于顆粒表面結構，即微凸體的尺寸分布和其表面密度。為計算有高表面粗糙密度的波紋狀顆粒的范德華力，不建議使用等式2中的d_g，而使用由微凸體直徑給出的有效直徑(d_eff)。這些情況下，范德華力可能比微米尺寸實心球體觀察到的低幾個數量級。