[發(fā)明專利]針對(duì)血管生成因子的高度有效的單克隆抗體

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680064795.X
• 申請(qǐng)日: 2016-09-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108350063A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 金京珍;樸翰吉;丁怡;艾譜莉·張;王立宏;馬克西米利亞諾·瓦斯克斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 星系生物科技責(zé)任有限公司
• 主分類號(hào): C07K16/00
• 分類號(hào): C07K16/00;C07K16/22;C07K16/28;A61K39/395;G01N33/574
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 王瑋瑋;鄭霞

本發(fā)明涉及針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和血管生成素2(Ang?2)的中和單克隆抗體、包含其的藥物組合物以及包括將此類藥物組合物施用至患者的治療方法。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2015年9月14日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第62/218,226號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明一般地涉及單克隆抗體(mAb)的組合和用于開(kāi)發(fā)新的生物制品的重組DNA技術(shù)，并且更具體地例如涉及結(jié)合并中和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或血管生成素-2的單克隆抗體的產(chǎn)生。

發(fā)明背景

血管生成是從現(xiàn)有脈管系統(tǒng)形成新血管的過(guò)程。血管生成不僅是正常發(fā)育和組織再生所必需的，也是尺寸超過(guò)2mm-3mm的腫瘤生長(zhǎng)所必需的(在N.Vasudev等人，Angiogenesis 17：471-494，2014中綜述)，以為腫瘤供應(yīng)氧和營(yíng)養(yǎng)。人們因此提出，抑制血管生成可以抑制腫瘤生長(zhǎng)(J.Folkman，N Eng J Med 285：1182-1186，1971)。異常血管生成還參與其他病理學(xué)狀況，包括年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

大量細(xì)胞因子促進(jìn)血管生成，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1和2(FGF1和FGF2)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)、胎盤生長(zhǎng)因子(PGF或PIGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、血管生成素1和2(Ang-1和Ang-2)、以及肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)(在R.Gacche等人，ProgBiophys Mol Biol 113：333-354，2013中綜述)。由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D組成的VEGF同源生長(zhǎng)因子家族通過(guò)介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和管形成發(fā)揮重要作用(在T.Veikkola等人，Semin Cancer Biol 9：211-220，1999中綜述)。其中，VEGF-A被研究的最徹底并且在正常血管生成和腫瘤血管生成中起關(guān)鍵作用；在本文中不具有字母標(biāo)識(shí)符的VEGF應(yīng)當(dāng)指VEGF-A。

VEGF(即VEGF-A)是由兩個(gè)相同的23kDa單體組成的同二聚體糖蛋白。存在數(shù)種可變剪接的人VEGF同種型，包括VEGF₁₂₁、VEGF₁₆₅、VEGF₁₈₉、和VEGF₂₀₆(N.Ferrara等人，NatureMed 9：669-676，2003)。其中VEGF₁₆₅是最豐富的并且是促有絲分裂的同種型，并且對(duì)應(yīng)于23kDa亞基。VEGF₁₈₉和VEGF₂₀₆結(jié)合肝素并因此結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)；VEGF₁₆₅是可擴(kuò)散的(VEGF的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)在Q.T.Ho等人，Int J Biochem Cell Biol 39：1349-1357，2007中綜述)。VEGF家族成員結(jié)合三種酪氨酸激酶細(xì)胞受體：VEGFR1(Flt-1)、VEGFR2(Flk-1；KDR)和VEGFR3，VEGF-A主要通過(guò)VEGFR2進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)(在C.Fontanella等人，Ann Transl Med 2：123，2014中綜述)，所以本文中VEGFR2將也被稱為VEGFR。VEGF與VEGFR2的結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化、自磷酸化以及MEK-MAP和PI3K-AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑的活化，引起細(xì)胞增殖和內(nèi)皮細(xì)胞存活。