[發(fā)明專利]用于以輸注或注射形式進(jìn)行靜脈給藥的左西孟旦以及輸注濃縮液的改善配方

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680064791.1
• 申請(qǐng)日: 2016-11-04
• 公開（公告）號(hào): CN108289832B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 安德烈亞·威蘭德
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 卡利努法姆股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K9/19;A61K31/50
• 代理公司: 北京遠(yuǎn)大卓悅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11369
• 代理人: 史霞

本發(fā)明涉及藥物組合物、經(jīng)干燥粉末及其制備方法。本發(fā)明因此涉及包含左西孟旦的藥物組合物，其中左西孟旦是以增溶的形式存在。配方具有治療學(xué)上及商業(yè)上適用的左西孟旦濃度。本發(fā)明的溶液在生理pH(pH 7.4)下具有增強(qiáng)的能力，且特別適合用作輸注液或注射液或者輸注濃縮液。還可對(duì)根據(jù)本發(fā)明的組合物噴霧干燥或凍干以獲得非常穩(wěn)定的經(jīng)干燥粉末，且粉末在水或水性溶劑中重建之后形成原始溶液。左西孟旦或(?)?[[4?(1,4,5,6?四氫?4?甲基?6?氧代?3?噠嗪?基)苯基]腙基]丙二腈適用于治療充血性心力衰竭。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于藥物用途的包含左西孟旦的改善的配方，且具體來(lái)說(shuō)涉及用于以輸注液或注射液或者輸注濃縮液形式進(jìn)行靜脈給藥的包含左西孟旦的配方。本發(fā)明因此涉及其中左西孟旦是以增溶的形式存在的包含左西孟旦的藥物組合物以及此類配方在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的使用。所述配方具有治療學(xué)上及商業(yè)上適用的左西孟旦濃度。本發(fā)明的溶液在生理pH(pH 7.4)下還具有增強(qiáng)的能力，且特別適合用作輸注液或注射液或者輸注濃縮液。還可對(duì)根據(jù)本發(fā)明的組合物進(jìn)行噴霧干燥或凍干以獲得經(jīng)干燥粉末，所述經(jīng)干燥粉末非常穩(wěn)定且所述粉末在水或另一合適的溶劑中重建之后形成原始溶液。左西孟旦或(-)-[[4-(1,4,5,6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪-基)苯基]腙基]丙二腈適用于治療充血性心力衰竭。因此，本發(fā)明還涉及用于治療充血性心力衰竭或急性失代償性心力衰竭(ADHF) 的方法中的藥物組合物。

背景技術(shù)

許多藥理活性物質(zhì)以及左西孟旦(Levosimendan)及/或其活性代謝物OR-1896及/或OR-1855(所述代謝物還闡述在WO 2005/107756中)是親脂性的，即僅具有非常小的或極小的水溶性。左西孟旦的水溶性差會(huì)在配制中造成大量困難，尤其是當(dāng)需要無(wú)菌及能夠容易管理的均質(zhì)水溶液時(shí)。因此，左西孟旦溶液的制造涉及到由左西孟旦對(duì)化學(xué)影響及物理影響的敏感性造成的許多問題。舉例來(lái)說(shuō)，溶液中的左西孟旦對(duì)化學(xué)降解敏感從而限制了溶液的貯存壽命，且可能生成不期望的降解產(chǎn)物。

作為[[4-(l,4,5,6-四氫-4-甲基-6-氧代-3-噠嗪-基)苯基]腙基]丙二腈的(-)-對(duì)映體 (enantiomer)的左西孟旦及其制備方法闡述在EP 565546Bl及WO 97/35841中。左西孟旦在治療心力衰竭中非常有效，且與肌鈣蛋白相結(jié)合而具有顯著的鈣依賴性(calciumdependent)。左西孟旦在室溫下為結(jié)晶粉末，且具有6.26的pKa。在室溫下在生理pH 為7.4時(shí)，左西孟旦在磷酸鹽緩沖劑中的溶解度為0.4mg/ml。在pH值為2時(shí)，溶解度低至0.02mg/ml。左西孟旦在處于生理pH下的水溶液中不穩(wěn)定，且遭受水解分解。因此，左西孟旦很難溶于水中，而是容易從水溶液中沉淀。靜脈溶液的沉淀極其危險(xiǎn)，這是因?yàn)轭w粒材料可能堵塞血管。

當(dāng)前商用配方(心得適(Simdax))(還參見EP 1 210 085 Bl)是基于使用無(wú)水乙醇及聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)作為溶劑。并且在pH為近似3時(shí)，還使用無(wú)水檸檬酸來(lái)實(shí)現(xiàn)每毫升為2.5mg左西孟旦的濃度。根據(jù)EP 1 210 085Bl，其他溶解度增強(qiáng)劑還包括例如丙二醇、聚亞烷基二醇(例如聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮)及亞油酸或甘油單月桂酸酯等共溶劑。

在EP 1 210 085 Bl中，出于化學(xué)穩(wěn)定性原因在pH為近似3時(shí)選擇利用有機(jī)溶劑方式。然而，乙醇是強(qiáng)細(xì)胞毒素，且出于若干原因而在對(duì)人類進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)當(dāng)避免。

CN 1470238 A公開其中左西孟旦在水中的溶解度已通過(guò)使用羥基丙基-β-環(huán)糊精而得到提高的基于水的左西孟旦的制備。

CN 1839842 A公開含有左西孟旦以及作為溶解度增強(qiáng)劑的索魯托爾(solutol)HS15 (聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯)的藥物組合物。

CN 1626085 A公開一種其中可使用β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精或3-羥丙基β-環(huán)糊精作為增溶劑的藥物左西孟旦組合物的制備工藝。

CN 101411708 A公開含有左西孟旦及用作增溶試劑的羥丙基-β-環(huán)糊精的藥物組合物。