[發明專利]固體可溶性焦磷酸鐵制劑、藥盒和其使用方法

在審

• 申請號: 201680064674.5
• 申請日: 2016-09-02
• 公開（公告）號: CN108601738A
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: R.基安尼;A.古普塔
• 申請（專利權）人: 羅克韋爾醫療公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/295
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;周李軍

提供了包含可溶性焦磷酸鐵的固體微粒制劑和包含可溶性焦磷酸鐵的固體微粒制劑以添加到透析溶液中的小袋。還公開了給予可溶性焦磷酸鐵包含所述固體微粒制劑的改進方法和包含所述固體微粒制劑和透析濃縮物制劑的藥盒。

相關申請的交叉引用

根據35 U.S.C. §119(e)在此要求2015年9月4日提交的美國臨時專利申請No. 62/214,908的利益，并且其公開內容通過引用并入本文。

發明領域

本公開涉及包含可溶性焦磷酸鐵的固體微粒制劑，其可與透析溶液混合形成透析液并給予患者。

背景

缺鐵是世界上最常見的微量營養素缺乏癥。鐵有幾個重要的生理功能，包括：(1)從肺到組織的氧氣載體；(2)細胞內電子的轉運體；和(3)在神經傳遞、類固醇激素的合成、膽汁鹽的合成和肝臟中的解毒過程中的必需的酶促反應的輔因子。嚴重缺鐵，即缺鐵性貧血因此特別令人虛弱。缺鐵性貧血的后果包括母親和胎兒死亡率增加，早產和低出生體重的風險增加，學習障礙和延遲的精神運動發育，工作能力下降，免疫力受損(高感染風險)，無法維持身體溫度和相關的鉛中毒風險。

缺鐵性貧血通常影響患有慢性疾病的患者，所述慢性疾病如腎病、炎性腸病、癌癥、HIV和糖尿病。例如，非常頻繁地接受針對慢性腎衰竭的常規透析治療的患者也患有貧血。透析是在腎臟無法自行除去患者血液中的廢物時用于除去該患者血液中的廢物的過程，所述患者例如慢性腎衰竭患者。血液透析是透析的一種形式，其中通過使血液沿著半滲透膜的一側通過并且使專門配制的透析溶液(即透析液)沿著半滲透膜的另一側通過，從血液中除去廢物。要從血液中除去的廢物質在從患者血液到透析溶液的擴散的幫助下通過滲透膜。血液透析過濾是從血液中除去廢物的另一種方法，其中通過對流除去廢物并將透析液作為置換流體輸注到患者內。

透析液是含有各種電解質的水溶液。透析液通常包含溶解的氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乙酸根離子、右旋糖和其它成分，其濃度與正常血漿大致相同。通常由腎臟排出的脲、肌酸酐、尿酸、磷酸鹽和其它代謝物從患者的血液擴散到透析液中，直到相等濃度的化合物存在于血液和透析液中。所用透析液流體的體積遠大于血液體積。體積的巨大差異和用新鮮透析液補充透析液確保了代謝物和過量電解質幾乎完全從血液中除去。

透析液通常由含有例如鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、氯離子、乙酸根離子、檸檬酸鹽和右旋糖的透析濃縮物制劑；碳酸氫鹽溶液；和水制備。透析濃縮物、碳酸氫鹽溶液和水通常在透析機處或在透析機附近被組合。

眾所周知，用口服鐵補充劑治療缺鐵是非常困難的。一般而言，需要相對較大的劑量來達到所需的治療效果。已知口服鐵補充劑通常會伴隨不良副作用，包括惡心、嘔吐、便秘和胃刺激。為了克服與口服鐵遞送相關的問題，已經花費大量努力以開發適用于腸胃外給藥的含鐵制劑。通常，腸胃外給藥的制劑是特定制劑組分的水溶液，其中溶液pH在pH4至pH8的范圍內。腸胃外給藥包括通過靜脈內注射、肌內注射或透析給藥。

用于腸胃外給藥的含鐵組合物的配制特別困難。鐵化合物在水中的溶解度強烈依賴于溶液的pH和其它制劑組分的存在。通常，鐵鹽可溶于酸性溶液。相反，在堿性溶液中，鐵離子將形成不溶性氧化物并從制劑中沉淀，除非存在螯合劑如EDTA。

可溶性焦磷酸鐵(SFP)是復雜的鐵鹽，其分子質量為約1000Da，在水溶液中高度可溶，允許其通過水溶液如透析液進行輸注。SFP的給予克服了患者(包括血液透析依賴性CKD(HDD-CKD)患者)的絕對和功能性缺鐵，并且可以顯著減少治療這些患者所需的促紅細胞生成劑的量。

美國專利No. 6,689,275；6,779,468和7,857,977(通過引用并入本文)公開了將SFP加入用于血液透析的液體碳酸氫鹽溶液中。然而，諸如食品級SFP(FCC-SFP)的常規SFP組合物可不完全地溶解于水溶液中，并且不適用于藥物應用。

發明概述