[發明專利]雙噠嗪化合物

有效

• 申請號: 201680064313.0
• 申請日: 2016-11-25
• 公開（公告）號: CN108349951B
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發明（設計）人: M.R.V.芬萊
• 申請（專利權）人: 阿斯利康（瑞典）有限公司;癌癥研究科技有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;A61K31/501;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭慧;羅文鋒

描述了一種具有式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R¹可以是氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R²可以是氫、甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基；并且R³可以是氫或甲氧基。具有式(I)的化合物可以抑制谷氨酰胺酶，例如GLS1。

發明領域

本說明書總體上涉及雙噠嗪化合物及其藥學上可接受的鹽。這些化合物對谷氨酰胺酶1酶(“GLS1”)起作用，并且因此本說明書還涉及此類化合物及其鹽治療或預防GLS1介導的疾病(包括癌癥)的用途。本發明書進一步涉及包含雙噠嗪化合物及其藥學上可接受的鹽的藥物組合物；包含此類化合物和鹽的試劑盒；生產此類化合物和鹽的方法；在生產此類化合物和鹽中有用的中間體；并且涉及使用此類化合物和鹽治療GLS1激酶介導的疾病 (包括癌癥)的方法。

背景

谷氨酰胺是最豐富的血漿氨基酸并且參與許多生長促進途徑。特別地，谷氨酰胺參與三羧酸循環中的氧化并且參與維持細胞氧化還原平衡，并且還為核苷酸和氨基酸合成提供氮(Curi等人，Front.Biosc.[生物科學前沿] 2007，12，344-57；DeBardinis和Cheng，Oncogene[致癌基因]2009，313- 324)。許多癌細胞依賴于谷氨酰胺代謝作為細胞代謝變化的結果，包括瓦爾堡效應(Warburg effect)，其中糖酵解丙酮酸轉化為乳酸而不是用于產生乙酰輔酶A(Koppenol等人，Nature Reviews[自然綜述]2011，11，325- 337)。由于對谷氨酰胺代謝的這種依賴，此類癌癥細胞對外源谷氨酰胺水平的變化是敏感的。而且，有許多證據表明谷氨酰胺分解在某些癌癥類型中起關鍵作用(Hensley等人，J.Clin.Invest.[臨床研究雜志]2013，123，3678- 3684)，并且與已知的致癌驅動子(例如Myc)有關(Dang，CancerRes.[癌癥研究]2010，70，859-863)。

谷氨酰胺分解代謝為谷氨酸鹽的第一步驟是由谷氨酰胺酶催化，谷氨酰胺酶以2種同種型(GLS1和GLS2，最初鑒定為各自在腎和肝臟中表達)存在。已知腎谷氨酰胺酶(GLS1)比肝谷氨酰胺酶(GLS2)的表達更加廣泛，并且具有2種剪接變體(KGA和較短GAC同種型)，這兩種都位于線粒體中(Elgadi等人，Physiol.Genomics[生理基因組學]1999，1，51-62；Cassago 等人，Proc.Natl.Acad.Sci.[美國國家科學院院刊]2012，109，1092-1097)。GLS1表達與腫瘤生長以及許多疾病類型的惡性腫瘤有關(Wang等人， Cancer Cell[癌細胞]2010，18，207-219；van der Heuval等人，Cancer Bio. Ther.[癌癥生物學與治療]2012，13，1185-1194)。因此，預期GLS1的抑制劑在治療癌癥中是有用的(作為單一療法或與其他抗癌劑組合)。

發明概述

簡言之，本說明書部分地描述了具有式(I)的化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中：

R¹是氫、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；

R²是氫、甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基；并且

R³是氫或甲氧基。

本說明書還部分地描述了包含具有式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、以及至少一種藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。

本說明書還部分地描述了具有式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于在療法中使用。

本說明書還部分地描述了具有式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于在癌癥的治療中使用。

本說明書還部分地描述了具有式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽在生產用于治療癌癥的藥物中的用途。