[發(fā)明專利]透粘膜給藥的藥物組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201680063820.2
• 申請日: 2016-10-28
• 公開（公告）號: CN108697803A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發(fā)明（設計）人: 加利亞·特姆金-卡拉茲;薩拜娜·格洛茨曼;帕維爾·卡茲丹
• 申請（專利權）人: 索盧貝斯特有限公司
• 主分類號: A61K47/30
• 分類號: A61K47/30;A61K47/10;A61K47/36;A61K47/42;A61K9/20
• 代理公司: 無錫市匯誠永信專利代理事務所(普通合伙) 32260
• 代理人: 張歡勇

本發(fā)明涉及通過口腔粘膜對活性親脂性化合物進行粘膜給藥的藥物組合物，該組合物包括親脂性活性化合物、兩種及兩種以上水溶性聚合物形成的聚合物基質及快速溶解劑。至少有一種水溶性聚合物為兩親聚合物，且至少有一種是親水聚合物或兩親聚合物，且該兩新聚合物的親水?疏水平衡性不同于第一種兩親聚合物。另外，聚合物基質為非交聯(lián)的，且兩種或兩種以上聚合物之間、以及聚合物與前述聚合物基質交織的親脂性活性化合物之間不發(fā)生共價作用。

技術領域

本發(fā)明涉及口服給藥，具體而言，涉及口腔粘膜給藥的復方藥物。

背景技術

現(xiàn)代治療學包括對給藥途徑的考量以及用藥物傳遞來評估療效。在兩種主要給藥類別(即：局部給藥與系統(tǒng)給藥)中，系統(tǒng)給藥方法侵入性較小，易用藥，因而優(yōu)先使用。系統(tǒng)給藥允許藥類化合物直接進入循環(huán)系統(tǒng)中，從而影響整個身體。而與之成為鮮明對比是局部用藥，它一般只作用于局部。

兩種常用的系統(tǒng)給藥方法為：注射給藥(包括：靜脈和腹腔注射、注入)及經腸給藥(包括：口服給藥及胃腸道給藥)。.透粘膜給藥，尤其是口腔粘膜給藥是系統(tǒng)給藥的替代方法，它比注射法和經腸給藥法更具優(yōu)勢。

首過效應，也稱為首過代謝或系統(tǒng)前代謝，是口服給藥過程中的一個嚴重問題。它與藥物代謝有關，即藥物在到達循環(huán)系統(tǒng)前其濃度大大削弱。所觀察到的這種藥物部分丟失的現(xiàn)象是由于藥物被肝臟和腸壁吸收所導致。然而，由于口腔粘膜的血管化程度較高，通過口腔粘膜吸收的藥物會繞過胃腸道及肝臟內的首過代謝而直接進入循環(huán)系統(tǒng)。因此，為了避免首過效應，并允許特定藥物吸收后進入循環(huán)系統(tǒng)，可使用其它的給藥方法，如：栓劑、靜脈注射、肌肉注射、噴霧劑吸入、經皮、透粘膜和舌下給藥。

鑒于上述情況，復方藥物的透粘膜給藥是一種極具吸引力的系統(tǒng)給藥途徑。它避免了系統(tǒng)性地傳送新的、現(xiàn)有藥物及復方藥物時的首過效應及侵入性注射缺陷。此外，口腔粘膜成分易服用，并提高了患者的依從性。美國食品藥品管理局(FDA)已批準了幾種口服粘膜藥品，如：阿斯那平、丁丙諾啡、麥角胺、芬太尼、海德金、硝酸異山梨酯、咪康唑、硝酸甘油、恩丹西酮、睪酮、唑吡坦、昂丹司瓊，等。

以下是影響透粘膜給藥的幾種常見因素：生物利用度、吸收率、粘膜黏附(即：兩種材料間、使其留在口腔中的粘附性，其中至少一種材料為粘膜表面)及藥代動力學。這些因素取決于具體的藥物，配方及劑量以及應用于口腔的具體部位。無論是口腔、舌下還是腭部，這些應用部位的口腔粘膜略有差異。因此，透粘膜給藥模式取決于血管化率，表面積等因素。胞間通路(主要適用于親水性藥物)或胞內通路(主要適用于疏水性藥物)都可調節(jié)粘膜滲透性。

因此，通過口腔粘膜(通常為舌下給藥或通過臉頰內粘膜的口腔給藥)的溶解、吸收，口腔粘膜或透粘膜給藥繞過了胃腸道和肝臟內的首過代謝。與使用噴霧劑或貼劑等其它方式相比，透粘膜給藥(舌下或口腔給藥)可快速分解片劑或膜劑，并在患者依從性上要優(yōu)于其它給藥系統(tǒng)。

盡管存在許多優(yōu)勢，但復方藥物的透粘膜給藥仍存在一定局限。在M.J.Rathbone等人(eds)編輯的《口腔粘膜給藥綜述》一書中，Rathbone等人(2015)在其文章《口腔粘膜給藥、治療與藥物釋放科技的進展，2015,pp 17-28》中回顧了該領域近二十年的發(fā)展，并概述了以下科研成果：

(i)口腔比小腸的吸收表面積更小(～214cm²)，因此，每次給藥時所釋放的藥量很小(不超過10mg或20mg)；

(ii)所有藥物均可完全被唾液溶解吸收，但充足的親脂性可通過親脂性口腔粘膜擴散。

(iii)避免或掩蓋了藥的苦味；

(iv)唾液的PH值略偏酸性，因此，制劑的PH值必須在5-8之間；

(v)所有制劑必須是安全的，即不會對舌下、口腔及其它口腔粘膜組織造成刺激或損傷；