[發明專利]產生單克隆抗體、造血干細胞的方法和組合物以及利用所述抗體和造血干細胞的方法

在審

• 申請號: 201680063800.5
• 申請日: 2016-11-02
• 公開（公告）號: CN108350077A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發明（設計）人: 約翰·L·麥格納尼
• 申請（專利權）人: 糖模擬物有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/00;G01N33/563;G01N33/577;A61K39/395;G01N33/574
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

發現和產生可以用于鑒定和/或分離造血干細胞(HSC)，例如具有高重建潛能的HSC的抗體的方法和組合物。還提供利用HSC或遺傳修飾的HSC，例如具有高重建潛能的HSC和/或遺傳修飾的HSC治療患有血液病癥或遺傳病癥的患者、患有心血管病癥的患者、從傷口恢復的患者或者從化療或輻射暴露恢復的患者的方法和組合物。

根據35U.S.C.§119(e)，本申請要求于2015年11月3日提交的美國臨時申請第62/250,424號的權益，將所述申請通過引用整體并入本文。

本公開總體上涉及生物化學、分子生物學、細胞生物學和再生醫學領域。本公開提供發現和制備可用于鑒定和分離造血干細胞(HSC)，例如具有高重建潛能的HSC的抗體的方法和組合物。本公開還提供利用造血干細胞，例如具有高重建潛能的HSC治療患有血液疾病、病癥或病況的患者或者從化療或放療恢復的患者的方法和組合物。本公開還提供利用HSC治療心血管病癥的方法和組合物。本公開還提供利用HSC治療傷口并促進傷口愈合的方法和組合物。本公開還提供在基因療法中使用HSC的方法和組合物。

以下僅作為背景信息提供，并且不應被視為承認所討論的任何主題或所提及的任何參考文獻是本公開的現有技術。將本文提及的所有出版物和專利申請通過引用并入，其程度如同將各單獨的出版物或專利申請具體地且單獨地指示為通過引用并入一樣。

造血干細胞(HSC)是具有終生自我更新和產生所有血細胞譜系能力的單細胞。利用自體和同種異體造血細胞移植物，HSC在成功造血重建中發揮重要作用。Weissman IL，Shizuru JA(2008)The origin of the identification and isolation ofhematopoietic stem cells，and their ability to induce donor-specifictransplantation tolerance and treat autoimune diseases，Blood 112(9)：3543-53，在此將其通過引用并入。造血細胞移植是治療血液疾病、病癥或病況(例如地中海貧血、鐮狀細胞病、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)以及使之從化療和高劑量輻射中解脫的有前景的治療方法。造血細胞移植物的潛在缺點是它們含有造血細胞的混合物，包括具有不同重建潛能的HSC和其他非HSC。這可能導致由該過程產生的并發癥和副作用。例如，由于不能從患者其他可能的患病細胞中分離具有高重建潛能的HSC，因此自體造血細胞移植通常不是治療選擇。代替的是使用同種異體捐獻。通過使用同種異體細胞，患者可以避免將其自己自體捐獻的患病細胞重新引入其系統中，但是存在諸如移植物抗宿主疾病的并發癥的風險。即使在同種異體捐獻中，可以通過識別和僅移植最有可能重建患者的健康血細胞群的細胞來減少并發癥。因此，需要鑒定和分離用于諸如造血細胞移植的治療中的HSC-特別是具有高重建潛能的HSC。

遺傳修飾的HSC還可以在遺傳疾病、病癥或病況，特別是血液遺傳疾病、病癥或病況的治療中提供有希望的治療方法。由于HSC的獨特特性(例如自我更新和分化成多種細胞的能力)，它們是將遺傳修復引入患者的理想候選者。在基因療法中，利用已知技術對獲自罹患遺傳疾病、病癥或病況的患者的細胞進行遺傳修飾以插入治療性基因(整合進宿主細胞的基因組中或者作為外部附加體或質粒)。例如，治療性基因可以使細胞表達蛋白質、干擾蛋白質表達或者校正基因突變。基因療法的常用方法涉及利用載體將聚合物(如DNA)插入基因組中，從而用功能性的治療性基因替換突變的或其他功能失調的基因。然后可以將具有遺傳修飾的細胞移植回患者中，并且所述遺傳修飾的細胞將表達治療性基因，從而治療疾病、病癥或病況。此類基因療法的有效性與遺傳修飾的細胞的原始性有關。當前方法的缺點可能與多種細胞快速分裂的性質和短的壽命有關，這阻礙了基因療法獲得長期益處和/或需要患者經受多種治療。