[發(fā)明專利]用于遞送至大腸或下部分小腸的多孔材料制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201680062910.X
• 申請(qǐng)日: 2016-10-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108348546A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 松本康嗣;吉富智美;田中奈緒美;吉田和弘;粕谷裕司;大矢昌沖
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 第一三共株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K33/44
• 分類號(hào): A61K33/44;A61K9/16;A61K9/56;A61K45/00;A61K47/32;A61P13/12
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 黃登高;羅文鋒

本發(fā)明解決了提供新型制劑的問(wèn)題，與之前的球形炭吸附劑相比，對(duì)于所述新型制劑，已放寬對(duì)患者給藥的限制，允許所述制劑與其它藥劑同時(shí)和以減少的劑量給予。該問(wèn)題可用包含多孔材料的口服給予制劑解決，其中多孔材料以首先將多孔材料的表面暴露在大腸或下部分小腸中的手段提供。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于將有效地在慢性腎臟疾病(CKD)患者中減少血液尿毒癥毒素，改善尿毒癥癥狀，延遲透析開(kāi)始或保護(hù)腎功能的多孔材料遞送至大腸或下部分小腸的藥物制劑。

背景技術(shù)

慢性腎臟疾病是一種嚴(yán)重的病理狀況，其涉及晚期腎臟疾病(透析轉(zhuǎn)變和腎移植)、心血管疾病，甚至死亡。在日本，透析患者的數(shù)量超過(guò)310000，并且仍在增加。盡管具有透析裝置的診所的數(shù)量日益充足(尤其是在日本)，但透析本身，包括每周三次訪問(wèn)診所，是一種費(fèi)時(shí)的負(fù)擔(dān)。同時(shí)，透析還在醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)方面強(qiáng)加了大的負(fù)擔(dān)。此外，用于腎移植的供體數(shù)量有限。因此，在透析前CKD患者中延遲透析轉(zhuǎn)變，并且此外提供時(shí)間直至腎移植供體出現(xiàn)，日益變得非常重要。對(duì)于慢性腎臟疾病患者的當(dāng)前藥物療法，基于腎素-血管緊張素的抑制劑，包括血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，是一線藥物，鈣拮抗劑和利尿劑是二線或三線藥物，并且此外，根據(jù)并發(fā)癥和原發(fā)性疾病，大量口服藥物被處方，例如高尿酸血癥藥物、高脂血癥藥物、糖尿病藥物、類固醇/免疫抑制劑、抗血小板藥物/抗凝血?jiǎng)?、高磷血癥藥物、紅細(xì)胞生成刺激劑、鎮(zhèn)痛藥、抗心律失常藥物、抗抑郁藥、阿爾茨海默-型癡呆藥物、帕金森病藥物、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、抗變應(yīng)性藥物和抗菌藥物。已知隨著腎功能惡化，身體中的尿毒濃度增加，并且因此發(fā)生尿毒癥癥狀例如疲勞、食欲缺乏、失眠、瘙癢和惡心(非專利文獻(xiàn)1)。減輕這樣的癥狀導(dǎo)致患者的QOL改善。

球形炭吸附劑被處方給診斷有進(jìn)行性CKD的透析前CKD患者，以改善尿毒癥癥狀和延遲透析開(kāi)始。已知由于腎功能受損導(dǎo)致的尿毒癥毒素在體內(nèi)積聚引起的尿毒癥癥狀，例如食欲缺乏、口臭和惡心，通過(guò)服用球形炭吸附劑得到改善(非專利文獻(xiàn)2)。此外，已知一些尿毒癥毒素，例如源自由盲腸/大腸的腸內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生的吲哚的硫酸吲哚酚，有效地惡化腎功能，并且吸附在胃腸(GI)道的內(nèi)腔中的這樣的尿毒癥毒素減少吸收至體內(nèi)的尿毒癥毒素的量，這使得抑制透析前CKD患者的腎功能不全的進(jìn)展(減少eGFR和增加血清肌酸酐水平和BUN)和延遲透析轉(zhuǎn)變成為可能(非專利文獻(xiàn)3)。預(yù)期減少尿毒癥毒素改善血管內(nèi)皮功能和抑制鈣化(非專利文獻(xiàn)4)，并且此外預(yù)期增加C.E.R.A.(持續(xù)性EPO受體激活劑)的反應(yīng)可促進(jìn)治療或預(yù)防貧血(非專利文獻(xiàn)5)。

在日本，球形炭吸附劑的膠囊制劑和細(xì)顆粒制劑，和具有商標(biāo)名Kremezin(R)Capsule 200mg和Kremezin(R)Fine Granules 2g的各種類型的球形炭吸附劑制劑是市售可得的。已嘗試形成片劑制劑以減少Kremezin的體積(專利文獻(xiàn)1)，但仍未實(shí)現(xiàn)實(shí)際應(yīng)用。

引文列表

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO2012/121202

非專利文獻(xiàn)

非專利文獻(xiàn)1：Vassilis Liakopoulos等,International Urology andNephrology2004；36:437-443

非專利文獻(xiàn)2：Keizo Koide等,Rinsho Hyoka(Clinical Evaluation)1987；15(3):527-564

非專利文獻(xiàn)3：TadaoAkizawa等,Kidney and dialysis 1998；45(3):373-388

非專利文獻(xiàn)4：AyinuerAdijiang等,Nephrol Dial Transplant 2008；23:1892-1901

非專利文獻(xiàn)5：I-Wen Wu等,Nephrol Dial Transplant 2014；29(9):1719-1727