[發明專利]用于匹配腫瘤學特征的系統和方法

有效

• 申請號: 201680062051.4
• 申請日: 2016-08-26
• 公開（公告）號: CN108348547B
• 公開（公告）日: 2023-09-22
• 發明（設計）人: 安德里亞·卡利法諾;馬里亞諾·賈維爾·阿爾瓦雷茨
• 申請（專利權）人: 紐約市哥倫比亞大學信托人
• 主分類號: C12N5/09
• 分類號: C12N5/09;A61K35/13;G01N33/574
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 吳小明

本文公開了基于蛋白質活性特征分析疾病或病癥(例如，腫瘤)的技術。一種示例性方法可包括定量測量來自疾病或病癥的樣品中的多種主調節蛋白的蛋白質活性；以及由所述主調節蛋白的所述定量的蛋白質活性分析所述腫瘤。還公開了鑒定治療疾病或病癥(例如，抑制腫瘤細胞生長)的一種或多種化合物的方法。

相關申請案

本申請要求2015年8月28日提交的美國臨時申請連續案第62/211,562號和2015年11月10日提交的第62/253,342號的優先權，所述申請連續案的內容以全文引用的方式并入本文，并對其要求優先權。

授權信息

本發明是在政府支持下進行的，由國家衛生研究院(National?Institutes?ofHealth)授予批準號CA121852和CA168426。政府在本發明中具有一定權利。

發明背景

精密癌癥醫學領域之某些努力是基于對“可靶向性致癌基因突變”的鑒定，假定其藥理學抑制作用將引發致癌基因成癮¹。盡管此方法已整合到臨床癌癥治療中，但仍存在挑戰。

首先，基于可靶向性突變²對癌癥患者階層化已顯示，某些成人惡性腫瘤總體缺少可靶向性變化或在無藥可靶向的致癌基因(例如，RAS/MYC家族蛋白質)或不具有特征性治療價值的基因³中呈現出突變。另外，盡管致癌基因標靶可以實現初始反應，但之后可能由于出現抗藥性而快速復發^4,5。而且，對成百種細胞系和化合物的分析表明，除了少量典型的目標(例如，尤其為ERBB2、EGFR、mTOR、ALK、MET、PI3K和ESR1)以外，單基因突變可能對相應蛋白質的抑制劑的敏感性的綜合預測較差⁶。

藥物敏感性代表一種多因子多基因(即，復雜的)表型，突出了需要新穎的方法來補充和延展可靶向性變化方式。因此，需要一種新穎的方法來補充和延展可靶向性變化方式。

發明概要

本發明公開的主題提供用于鑒定代表特異性蛋白質(例如，主調節(“MR”)蛋白)在組織中的異常活性的特征并將所述特征與其它組織特征進行匹配的系統和方法，包括用特異性小分子或生物制劑進行后續治療。如本文中所用，術語“主調節(MR)”指的是基于預定統計閾值(例如，約0.01或0.01以下的p值)，針對多次假設檢驗校準的包括這些特征的組織中的異常活化/失活蛋白質。這些MR蛋白對于腫瘤生存力可能是必需的，而且因此代表一類新的治療目標，通常不同于傳統致癌蛋白。

根據本發明公開的主題的某些實施方案，所述系統和方法可用于鑒定基于MR活性特征相似性而言代表具有相似藥物敏感性的疾病或病癥(例如，腫瘤)的生物學樣品，鑒定在特異性組織中恢復MR活性的藥物和小分子化合物及鑒定在恢復MR蛋白的活性中具有補充作用的藥物，因此代表候選的協同藥物對。

本發明公開的主題可基于對(例如，驅動腫瘤細胞狀態的特異性MR蛋白的)腫瘤檢查點活性的鑒定和逆轉。例如，可基于調節腫瘤細胞表型的實際MR蛋白的狀態和/或作用來匹配腫瘤、模型和藥物反應。

本發明公開的主題提供分析疾病或病癥的方法。在某些實施方案中，一種示例性方法包括定量測量來自所述疾病或病癥的樣品中的多種MR蛋白的蛋白質活性；以及由MR蛋白的定量的蛋白質活性來分析所述疾病或病癥。樣品可選自由以下各項組成的組：組織提取物、細胞、組織、器官、血液、血清、體液及其組合。

在某些實施方案中，所述分析評估或鑒定MR蛋白失調狀態。在某些實施方案中，MR蛋白失調狀態包括異常活化MR蛋白和異常失活MR蛋白。